nedeľa, 13. júna 2010

Onkologia(vypracovane otazky, vseobecne lekarstvo, lfuk - bratislava, jun/2010

1. Benígne a malígne nádory: biologické rozdielnosti rastu primárneho nádoru, mechanizmy agresivity malígnych buniek:


Štruktúra (diferenciácia) nádoru:

Usporiadaním tkaniva, histologicky, cytologicky sa málo líšia od materského tkaniva. Tvar a veľkosť buniek a jadier sú pravidelné. Sú histoidné. Zachovávajú pomer epitelu k intestíciu, sú organoidné.

Rýchlosť rastu:

Rastú pomaly, málo mitóz.

Miestne šírenie:

Rast vo vzťahu k okoliu je expanzívny, odtláčajú okolité tkanivo, sú presne ohraničené a opuzdrené tkanivom. Opuzdrenie vzniká kompresiou a tlakovou atrofiou okolitého tkaniva. Zánik atrofovaných buniek, ktoré oblokopujú nádor, pomáhak vzniku väzivového puzdra.


Nemestázujú! Škodia svojou lokalizáciou, tlakom na okolité orgány, stláčaním ciev, prekážkou pasáže, prekážkou v pohybe.


Malígne nádory:


Usporiadaním a vzhľadom buniek, vykazujú široké spektrum odlišností od materského tkaniva. Podľa stupňa odchýlky od normálnych buniek: dobre diferencované, málodif., nediferencované (pripomínajú embryonálne tkanivá). Úplné chýbanie diferenciácie =anaplázia. Pri vysokom stupni diferenciácie nie je možné určiť materské tkanivo. Čím je stupeň dediferenciácie väčší, tým je nádor malígnejší.

Invazívnosť – j rastová tendencia chrakterizovaná prienikom do oklitých tkanív. Čím je dediferenciácia väčšia, tým je rast rýchlejší. Infiltratívny rast – nádor pri prieniku tkanivá nerozrušuje. Deštruktívny rast – invázia je spojená s rozrušením okolia.



Charakteristika



Benígny nádor



Malígny nádor



Rýchlosť rastu



Pomalá



Rýchla



Mitózy



Málo



Veľa



Jadrový chromatín



Normálny



Znížený



Štruktúra



diferencovaná



Nedokonalo diferencovaná



Miestny rast



expanzívny



Invazívny



Opuzdrenie



prítomné



Chýba



Deštrukcia okolia



malá



Výrazná



Invázia do ciev



žiadna



Častá



Metastázy



neprítomné



Takmer vždy prítomné



Vplyv na organizmus



Často nevýznamný



Významný




2. Replikačný cyklus bunky, kontrolné mechanizmy a ich poruchy v priebehu onkogenézy:

Súbor špecifických dejov v bunke, ktorých vyvrcholením je rozdelenie materskej bunky na dve identické kópie(dcérske bunky). Mechanizmy zodpovedné za priechod bunky BC sú fosforylácie a defosforylácie špecifických bielkovín. Proteínkinázy fosforylujú bielkoviny, fosfatázy tieto fosfáty odbúravajú. Proteínkinázy a fosfatázy sú teda kľúčovými faktormi regulácie bunkovej proliferácie.

Fáza G0

Fáza proliferačného kľudu. Je udržovaná prítomnosťou defosforylovaného proteínu Rb1, ktorý viaže transkripčný faktor E2F-aktivuje expresiu génov nutných pre uskutočnenie BC. Preto väzba proteínu Rb1 na E2F zastaví proliferáciu a bunka zostáva v G0. Fosforylácia Rb1 spôsobí uvoľnenie transkripčných faktorov E2F a tým umožní zahájenie fázy G1. fosforyláciu uskutočnia cdk 1-9 – cyklín dependentné kinázy, ktoré sa aktivujú vytvorením komplexu s cyklínmi A-J, T (11 druhov) a následne je tento komplex aktivovaný fosforyláciou proteínkinázou CAK (cyklínH+cdk-7). Cdk sú v bunke prítomné stále, cyklíny sa syntetizujú len v určitej fáze, v inej sú zas degradované.


Chýbanie pRb1/ nadmerná expresia cyklínu D1 – vedú k nadmernej proliferácii.

Fáza G1

Fosforylácia Rb1 komlexom D+2-6 uvoľní transkripčné faktory a zaháji BC. V tejto fáze už bunka nepoterbuje ďaľšiu stimuláciu rastovými faktormi, podmienkou hladkého priebehu fázy je dobrý energetický, nutričný stav bunky, integrita genómu. Ak nie, BC sa zastaví v G1/apoptóza. Proliferačný jadrový proteín PCNA (súčasť jadrovej DNA-polymerázy) sa účastní procesu replikácie. Interakcia PCNA+p21 spôsobí inhibíciu syntézy DNA a zastavenie BC v kontrolnom bode G1/S. Vznikom komplexu E+2 dochádza k ďalšej fosforylácii (hyperf) RB1 – a bunka tak prekoná tzv. reštrikčný bod = kontrolný bod, ktorým vstupuje do fázy S.

Fáza S

Zdvojenie DNA, proteosyntéza, kontrola a oprava DNA – zaisťuje DNA-helikáza, exonukleáza, DNA-polymeráza. Je prítomná A+2.

Fáza G2

Príprava k vlastnému rozdeleniu bunky. B+1. Kontrolný bod na prechode G2 do M aktiváciou komplexu B+1.

Fáza M-mitóza

  • profáza – centrozóm sa rozdelí na dva a začnú putovať k opačným pólom bunky. Kondenzuje sa chromatín v chromozómy-každý chromozóm sa skladá z dvoch chromatíd spojených v mieste centroméry (oblasť DNA so špecifickou sekvenciou, kde sa pripájajú bielkoviny a tvorí sa tak kinetochor, naň sa pripájajú mikrotubuly deliaceho vretienka).

  • prometafáza – rozpad jadrovej membrány na vezikuly, vlákna deliaceho vretienka (kinetochorné vlákna) prenikajú do priestoru pôvodného jadra a napájajú sa na kinetochory.

  • metafáza – chromozómy sa zoradia do jednej roviny – obraz hviezdice – monaster. Kontrolný bod na prechode metafázy do anafázy (nutná je degradácia B a prooteínu ISS – inhibítor separácie sesterských chromatíd).

  • anafáza – oddelia sa sesterské chromatídy a sú ťahané k pólom deliaceho vretienka=diaster. Iné vlákna deliaceho vretienka (polárne mikrotubuly) sa spoja a odtláčajú póly deliaceho vretienka, a tým i dve budúce bunky, od seba. Tretí typ mokrotubulov sú astrálne vlákna, ktoré kotvia deliace vretienko k bunkovej membráne.

  • telofáza – kinetochorové vlákna sa uvoľnia z chromatíd, vezikuly sa spoja a utvoria jadrovú membránu.


  • cytokinéza – bunka sa v strede zaškrtí pomocou kontrktilného prstenca až do tenkého mostíka, ten sa pretrhne a bunky sa oddelia.


3. Základné biologické charakteristiky nádorovej bunky, formy a mechanizmy diseminácie malígnych nádorov, orgánová afinita

metastáz

1. Trvalý replikačný potenciál

Zdravé bunky majú geneticky determinovanú dedičnosť. Každým delením dochádza k postupnému skracovaniu dĺžky chromozómov v ich terminálnych koncoch(telomérach) – postupne zanikajú terminálne, opakujúce sa stabilizačné sekvencie (TTAGGG). Bunka prirodzene starne. Zároveň sa aktivujú gény (p53) kódujúce proteíny, ktoré vedú k apoptóze.

V nádorových bunkách nedochádza k skracovaniu telomér v dôsledku prítomnosti telomeráz, ktoré katalizujú resyntézu chýbajúcich stabilizačných sekvencií. Je tu aj trvalá autohumorálna stabilizácia replikácie – nádorové bunky získavajú replikačný potenciál – nesmrteľné (línia HeLa buniek).

2. Zmenená morfológia


Nádorové bunky sa odlišujú od zdravých aj štrukturálne: atypia jadier, numerická, strukturálna zmena chromozómov, zmena jadrovo cytoplazmatického pomeru, atypia organel, zmena štruktúry cytoplazmy, zmena farbiteľnosti, vnútornej architektúry bunky, odlišná morfológia nádorovej masy od zdravého tkaniva. Čím je odlišnosť väčšia, tým je nádor agresívnejší.

3. Schopnosť penetrácie do tkanív (invazivita)

Nádorové bunky exprimujú na svojej membráne proteolytické enzýmy (metaloproteinázy, kolagenázy), natrávia bielkoviny extracelelárnej matrix, bazálnej membrány. Nádorové bunky vrastajú do okolitého zdravého tkaniva, prerastajú bazálne membrány a vrastajú do ciev, metastázujú.


4. Zvýšená motilita


Nádorové bunky sa vyznačujú zrýchleným vlnivým pohybom bunkovej membrány – ruffling a vyššou pohyblivosťou. To podporuje infiltratívny charakter rastu.

5. Znížená kohezivita a adhezivita

Zdravé bunky tvoria v tkanivách charakteristické zoskupenia, tým dávajú pravidelnú štruktúru zdravým tkanivám. Bunky pre proces delenia potrebujú väzbu – zakotvenie na pevný subtrát (bazálna membrána)=adhezivita (integríny), „závislosť zakotvenia“. Ďalej je štruktúra stabilizovaná intracelulárnym bielkovinovým premostením – kohezivitou.

Nádorové bunky pre proces delenia nepotrebujú väzbu na substrát. Strata adhezivitya kohezivity zvyšuje fragilitu nádorovej masy – bunky sa uvoľňujú v podobe mikrofragmentov do krvného/lymfatického obehu – metastázujú.


6. Zvýšený energetický metabolizmus


Neolišuje sa kvalitatívne, len kvantitatívne. Majú zvýšený metabolizmus glu a sú chudobné na glykogén. To sa využíva pri cytologickom farbení Schiffovým farbivom(nádorové b. sa nefarbia).

Formy a mechanizmy diseminácie malígnych nádorov:

Metastázovanie – tvorba sekundárnych ložísk.
  1. Per continuitatem – priamym šírením(prerastaním) po povrchu tela/ telesnými dutinami, kontaktné, implantačné, iatrogénne metastázy) – keď nádorové bunky prerastaním tkanív dosiahnu voľný priestor, najčastejšie v dutinách tela. Odlučujú sa a implantujú sa na vzdialenejšom mieste. Implantačné metastázy môžu vzniknúť aj iatrogénne kontaminovaním operačných rán.
  2. Lymfogénne MTS– prerastajú do lymf. ciev, dostávajú sa do reg. LU, ductus thoracicus a do krvi.

Skip metastáza – nevznikne metastáza v reg. LU ale za ňou – anastomózy vén s lymf. cievami/LU obliterovaná zápalom. Uzliny sa môžu zväčšovať buď rastom metastázy v nich alebo reaktívne ako imunitná odpoveď na nádorové antigény (reaktívna hyperplázia). Preto treba peroperačne vyhodnotiť prítomnosť malígnych buniek v sentinelovej „strážnej“ LU príslušného orgánu.

3. Hematogénne MTS – buď pokračovaním lymfog. mts alebo sa nádorové bunky dostávanú priamo do krvných ciev. väčšina nádorových buniek v KO zahynie.


Rôzne druhy nádorov tvoria mts v rôznych orgánoch. Miesto vzniku mts určuje:





  1. lokalizácia nádoru: najbližší org., cez kt. sa krvnou cestou šíria nádorové bunky. Nádory v brušnej dutine sa dostávajú do v. portae – mts v pečeni, Iné nádory (hlava, krk) idú do vén ústiacich do v. cava – mts v pľúcach.




  2. špecifické vlastnosti bb: receptory na povrchu nádorovej bunky, vhodné vlastnosti prostredia, extracelulárneho matrixu, dostupnosť rastových faktorov špecifických pre danú bunku – spolurozhodujú o mieste tvorby mts.




Na organotropizme sa podieľajú tieto mech:





  • prítomnosť ligandov v endotelových bunkách pre adhézne molekuly nádorových bb.




  • niektoré cieľové orgány môžu uvoľňovať chemoatraktanty, kt. majú tendenciu lákať nádorové bb. Ca prostaty prednostne metastázuje do kostí, bronchogénny ca do nadobličiek, mozgu, neuroblastóm do pečene, kostí.




Metastatická kaskáda:


1.invázia do medzibunkovej hmoty


2.roztrúsenie nádorových buniek cievami a nové usídlenie nád. bb


-oddelenie nád. b. navzájom


-pripojenie na zložky MBH


-rozloženie MBH


-migrácia


redukcia kadherínov vedie k uvoľneniu buniek, pri prieniku do okolitej MBH musia adherovať na laminín a fibronektín, (norm. epitelové bb majú laminínové rec na bazálnej strane membr., nádorové ich majú po celej membr., nádorové bb produkujú integríny, kt. sa viažu na ďalšie zložky MBH(fibronektín, laminín. kolagén, vitronektín). Po pripojení na BM/BMH si musia vytvoriť priechod na migráciu. Produkujú proteolytické enzýmy/ k tvorbe enz indukujú bunky hostiteľa(fibroblasty, Ma): serínové, cysteínové proteázy, metaloproteinázy, degradujú zložky MBH. Migráciu riadia cytokíny uvoľnené nádorovými bb. Po prieniku do cirkulácie im hrozí deštrukcia imunitným systémom. NK-bb sú najdôlež. zložka kontrolného protinád. mech. Nád. bb sa uvoľňujú v zhlukoch + agregujú s doštičkami. Na vzdialenom mieste sa zachytia na endotel a prejdú cez BM. Významnou je adhézna molekula CD 44 na endotele venúl. Po preniknutí na vzdialené miesto musí mať bunka sch. založiť novú kolóniu, musí mať invazívnu sch. a sch. indukovať angiogenézu, inak sa mts neutvorí.

4.Epidemiológia nádorov, základné epidemiologické ukazovatele, metódy, incidencia a mortalita na nádory, orgánová distribúcia


Epidemiologia nadorov sa zaoberá výskytom, distribúciou, zmenami trendov v čase, vplyvom rizikových faktorov na vznik jednotlivých onkologických ochorení v definovanom regióne.


Epidemiologické štúdie:


-deskriptívne: opisujú údaje o incidencii a úmrtnosti/mortalite na jednotlivé nádorové ochorenia v priestore a ich vývoj v čase s prihliadnutím na vek a pohlavie.

-analytické: preverujú indikácie a hypotézy z deskriptívnych štúdií a zaoberajú sa príčinnými súvislosťami a rizikovými faktormi pri vzniku jednotlivých nádorov.

-retrospektívne, prospektívne, retroprospektívne, prierezové, ekologické, migračné...


Základné epidemiologické ukazovatele:


Absolútne čísla: používajú sa len, ak je neznáma veľkosť populácie, v kt. sa určité ochorenia vyskytli – nemocnica(relat. frekvencia). Potrebné na plánovanie počtu lôžok, špecialistov...

Relatívne čísla: počty chorých/zomretých vo vzťahu ku konkrétnej populácii v časovom rozmedzí1 rok.

Mortalita: počet zomretých v urč. čase-1 rok- prepočítaný na určitý počet členov populácie. Je základný ukazovateľ rozsahu a závažnosti ochorenia v danej populácii. Mení sa v závislosti od zlepšujúcej sa diagnostiky a liečby. Je kritériom výsledku skríningových a intervenčných programov.

Incidencia (chorobnosť): počet novozistených prípadov onkologického ochorenia v populácii za určitý čas – 1 rok – prepočítaný na určitý počet členov populácie(100 000). V súčasnosti je trend vzostupu počtu novodiag. ochorení (11 000 ročne/2002).

Muži: nádory pľúc, nemelanómové nádory kože, kolorekta, kože, prostaty, DÚ(ústnej dutiny), hltana, pažeráka

Ženy: nádory prsníka, , nemelanómové nádory kože, kolorekta, tela a krčka maternice.

Štandardizované hodnoty incidencie alebo mortality: na hodnotenie vývoja ochorení / úmrtí v čase, ich distribúcia v prietore, porovnávanie hodnôt medzi jednotlivými geografickými oblasťami(okresy, kraje, štáty) sa musí výlučne používať štandardizovaná incidencia/mortalita na niektorú z vybraných štandardných populácií(svetová, európska)

Prevalencia: celkový počet žijúcich chorých s daným ochorením v danej populácii k určitému dátumu(posledný deň roka – bodová prevalencia) prepočítaná na 100 000. Ak stúpa = zlepšuje sa úč. liečby.

Vzťahy medzi incidenciou a mortalitou:

paralelný priebeh incidencie a mortality = starostlivosť o chorých sa nemení


fenomén otvorených nožníc = uhol otvorenia určuje pokroky v liečbe, včasná diagnostika a úspešná liečba – zvyšuje incidenciu a znižuje mortalitu.


Pomer mortalita/incidencia – info o kvalite a kompletností, info o incidencii, nesmie prevýšiť 1,0.


Riziko ochorenia počas života: vyjadruje pravdepodobnosť ochorenia na určitú chorobu kedykoľvek v priebehu života pri dožití urč. veku.

Vekovo špecifická chorobnosť/úmrtnosť: určuje relatívne počty chorých/zomretých v jednotlivých vekových skupinách (5 ročné). Hodnoty stúpajú od 3. dekády s vyvrcholením v najvyšších vekových skupinách.

Prežívanie: pre hodnotenie pokrokov v diagnostike a liečbe. Hodnotí sa percento pacientov prežívajúcich 5 rokov od stanovenia dg. (Kaplanova-Meierova krivka).


Hlásenie zhubných nádorov: národný onkologický register = NOR SR: doživotná evidencia vš. onkologických pac a info o ich chorobe podľa medzinár. klasifik. Sys.


5.Etiopatogenéza nádorovej choroby, onkogénne faktory a mechanizmus ich onkogénneho účinku


Takmer 80% nádorových ochorení je spôsobených životným štýlom (fajčenie, požívanie alkoholu, diéta) a faktormi prostredia.


1. Fajčenie – je príčinou približne 30% úmrtí z nádorovej príčiny. Riziko vzniku nádoru pľúc je 10 až 20-krát častejšie u fajčiarov ako u nefajčiarov a približne 90% úmrtí spôsobených malígnym ochorením pľúc je zapríčinených fajčením. Fajčenie sa podieľa etiologicky pri vzniku nádorov pľúc, genitourinárneho, gastrointestinálneho systému a pankreasu.

Pasívne fajčenie je príčinou dvojnásobného rizika vzniku malígneho ochorenia pľúc.


2. Alkohol – nie je priamo karcinogénom, ale pôsobí zvýšenie slizničnej permeability, a tak uľahčuje prienik aktívnych karcinogénov cez slizničnú bariéru, napríklad u fajčiarov.

Cirhóza pečene vyvolaná alkoholom je predispozíciou pre vznik hepatocelulárneho karcinómu.


3. Ionizujúce žiarenie – je príčinným faktorom vzniku leukemií ako aj solídnych nádorov.

4. UV žiarenie – zvyšuje riziko vzniku malígneho melanómu a ostatných kožných nádorov (bazocelulárneho a skvamocelulárneho karcinómu).

5. Nebola zistená priama súvislosť medzi pôsobením elektromagnetického poľa a vznikom nádorových ochorení, avšak ľudia pracujúci s vysokým napätím majú zvýšené riziko vzniku gliómov(nadory mozgu alebo miechy, z glialnych buniek). Súvislosť zvýšeného rizika malígnych ochorení vplyvom zobrazovacieho vyšetrovania magnetickou rezonanciou nebola potvrdená.

6. Diétne faktory.


Príčinná súvislosť bola zistená medzi nasledujúcimi diétnymi vplyvmi a rozvojom nábdorových ochorení:


a. zvýšený príjem nasýtených tukov: nádory prsnej žľazy a hrubého čreva,


b. vysoký kalorický príjem: nádory prsnej žľazy, endométria, prostaty, hrubého čreva a žlčníka,


c. zvýšený príjem živočíšnych tukov, hlavne červeného mäsa: nádory prsnej žľazy, endométria a hrubého čreva,


d. príjem alkoholu, hlavne u fajčiarov: nádory dutiny ústnej, faryngu, laryngu, ezofagu, pečene,


e. zvýšený príjem soli, údených a spálených jedál: nádory ezofagu, žalúdka,


f. nitráty a nitritové aditíva: nádory tenkého čreva.


Redukcia rizika rozvoja nádorových ochorení bola zistená u nasledujúcich diétnych zložiek:


a. strava s vysokým obsahom vlákniny,


b. vysoký príjem zeleniny, ovocia a celozrnných cereálií,


c. zelenina obsahujúca indoly (kapusta, karfiol, brokolica) – znížené riziko vzniku bolo zistené u nádorových ochorení hrubého čreva a žalúdka,


d. sója, fazuľa,


e. spojitosť bola zistená s denným príjmom malého množstva aspirínu a redukciou rizika vzniku nádorov hrubého čreva.


7. BMI (body mass index) a cvičenie. Obezita je spojená so zvýšeným rizikom vzniku nádorov prsnej žľazy u žien vo veku nad 40 rokov a prostaty. Pravidelné cvičenie znižuje riziko vzniku nádorových ochorení hrubého čreva.

8. Chemické, mikrobiologické a genetické faktory – je známe veľké množstvo chemických látok, ktoré majú príčinný vzťah k určitým nádorovým ochoreniam (napr. farbivá a vznik renálneho karcinómu), obdobne mikroorganizmy-baktérie, parazity (napr. Borelia burgdorferi a vznik primárneho B-kutánneho lymfómu) a sú známe mnohé genetické syndrómy ako aj jednotlivé genetické odchýlky, ktoré predisponujú k vzniku určitých nádorových ochorení a syndrómov (napr. mutácia BRCA 1 a zvýšené riziko vzniku karcinómu prsnej žľazy a ovárií, Klinefelterov syndróm(muzi maju navyse jeden X chromozom) a zvýšené riziko vzniku primárneho mediastinálneho germinatívneho nádoru a akútnej megakaryocytárnej leukémie)

9. Azbest – expozícia azbestu zvyšuje riziko vzniku nádorov pľúc, pleury a peritonea.

10. a) Onkogény a vírusy – je známe, že retrovírusy majú schopnosť zabudovať svoju genetickú informáciu do genómu hostiteľa a podľa toho, kde sa zabudujú môžu fungovať v zmysle blokády supresie nádorov, eventualne aktivácie génov, ktoré zvyšujú napr. bunkovú proliferáciu. Bola napr. zistená príčinná súvislosť medzi infekciou EBV a lymfómami, HPV (hlavne podtyp 16) a cervikálnymi karcinómom, HSV-8 a Kaposiho sarkómom.

b) baktérie a nádory: Helicobacter pylori-symptomatická infekcia u vnímavých jedincov – zvýšené riziko rakoviny žalúdka a lymfómov žalúdka (MALT-typu)


11. Imunosupresia – primárna alebo sekundárna imunosupresia je spojená s vyšším výskytom nádorov , najmä lymfoproliferatívnych malignít (napr. lymfómy po transplantáciách orgánov)


Teória karcinogenézy,prekancerózy :

Genetické zmeny spôsobujúce vznik nádorového ochorenia dodávajú bunkám nové vlastnosti, ktoré napr. znižujú ich závislosť na prísune vonkajších rastových faktorov, alebo zabraňujú prirodzenému bunkovému starnutiu a apoptóze. Ak však nenastanú ďalšie genetické zmeny, zostávajú takto vytvorené nádory nezhubné, t.j. benígne. Benígne nádory nemenia svoju polohu, zostávajú lokalizované. Charakteristickou vlastnosťou zhubného, t.j. malígneho procesu je schopnosť vlastnej angiogenézy a šírenia krvným, lymfatickým systémom, alebo per continuitatem (šírením do okolia), a v prípade vhodných podmienok k tvorbe sekundárnych nádorov, t.j. metastáz.


Mutácie, ktoré spôsobujú neobmedzenú proliferáciu buniek nastávajú v dvoch typoch génov: tzv. protoonkogénoch a už spomínaných nádorových supresorových génoch. V zdravom organizme súvisia produkty týchto génov so zaistením procesov bunkovej proliferácie a diferenciácie. Ich účinky sú protichodné: zatiaľčo produkty protoonkogénov bunkovú proliferáciu stimulujú, nádorové supresory ju tlmia. Nádorové bunky môžu prirodzené rastové regulačné mechanizmy obísť tak, že v nich dôjde ku genetickým zmenám, ktorými sa buď protoonkogény aktivujú, alebo nádorové supresorové gény inhibujú. Genetické zmeny môžu byť v bunkách indukované rôznymi vplyvmi, neexistuje však jednotná príčina karcinogenézy. Existujú rôzne teórie, ako napr. iritačná (napr. Barretov ezofagus predisponuje k vzniku karcinómu ezofagu), dysontogenetická (napr. nezostúpené testis predisponuje k vzniku germinatívneho nádoru testis), bakteriálna/parazitárna (napr. Borelia Burgdorferi – predisponuje k vzniku primárneho kutánneho B-bunkového lymfómu), vírusová (napr. EBV infekcia predisponuje k vzniku lymfómov, HPV – ku karcinómu krčka maternice, HSV-8 ku Kaposiho sarkómu), radiačná (napr. častejší výskyt leukémií u detí, ktoré sa narodili po výbuchu atómovej bomby v Japonsku), hormonálna (napr. Tamoxifén zvyšuje riziko vzniku karcinómu endométria), genetická (napr. mutácia BRCA 1 predisponuje k vzniku zhubných nádorov prsnej žľazy a ovárií), imunologická (napr. u pacientov s AIDS je prítomný častejší výskyt nádorových ochorení, predovšetkým non-hodgkinovských lymfómov, karcinómov cervixu, análneho karcinómu, Kaposiho sarkómu).


Udáva sa, že 50-70% nádorov je preventabilných (až 80% nádorových ochorení je spôsobených faktormi životného prostredia a životosprávy), ale iba 50% už vzniknutých zhubných nádorov je vyliečiteľných. Preto je veľmi dôležité okrem hľadania novej účinnejšej protinádorovej liečby u už prítomného nádorového ochorenia, včasný skríning a prevencia vzniku zhubného nádoru.



Proces tumorigenézy v svetle súčasných poznatkov uvádza nasledujúci obrázok:




Iniciácia Promócia Progresia Invázia


Markery: molekulárne biochemické histologické imunologické





Klin.obraz: normálny intraepiteliálna neoplázia neoplázia



Prevencia:


Stop – fajčenie


Skríning


Včasná detekcia

Chemoprevencia



Ako prekancerózy




sú označované lézie predisponujúce k vzniku malígneho nádorového rastu. V patologicko-anatomickom obraze sa jedná o lézie, ktoré nepresahujú bazálnu membránu. Dôležitá je včasná identifikácia jedincov s rizikom (osobné, rodinné/genetické vplyvy, okolité prostredie) a včasné celoplošné preventívne opatrenia v prípade známych karcinogénov (prevencia aktívneho i pasívneho fajčenia, ktoré je stále karcinogénom číslo jedna a podieľa sa na cca 30% mortalite nádorových ochorení, diétne opatrenia, prevencia abúzu alkoholu, vakcinácia – hepatitída B, HPV, liečba infekcie - Helicobacter pylori, prevencia vplyvu chemických a radiačných karcinogénov).



V nasledujúcej tabuľke sú uvedené prekancerózy podľa jednotlivých anatomických lokalít:














































































Lokalita



Prekanceróza



Spôsob detekcie



Orofarynx



Leukoplakia


Erytroplakia



Aspexia



Koža



Aktinická keratóza


Dysplastické névy



Aspexia (dermatoskopia)



Ezofagus



Barretov ezofagus


Achalázia



Endoskopia, RTG



Žalúdok



atrofická gastritída s intestinálnou metaplázou



Endoskopia



Hrubé črevo



Adenom



Endoskopia



Cervix uteru



CIN (cervikálna


intraepiteliálna neoplázia)



Pappanicolau (cytologické vyšetrenie)



Endométrium



hyperplázia endométria



USG



Vulva



VIN (vulvárna intraepiteliálna neoplázia)



Aspexia



Vagína



VaIN (vaginálna intraepiteliálna neoplázia)



Aspexia



Prostata



PIN (prostatická intraepiteliálna neoplázia)



Biopsia



Močový mechúr



dysplastické slizničné zmeny



Cystoskopia



Prsná žľaza



DCIS (duktálny karcinóm in situ)


LCIS (lobulárny CIS)



USG, mamografia, NMR, biopsia



Štítna žľaza



Folikulárny adenom



biopsia




Prevenciu rozlišujeme primárnu, sekundárnu a terciárnu. Cieľom primárnej prevencie je zníženie rizika u normálnych, asymptomatických jedincov. Cieľom sekundárnej prevencieje zastavenie, alebo spomalenie progresie preneoplastikcého procesu (t.j. v štádiu prekancerózy) a terciárna prevencia znižuje morbiditu u už existujucého ochorenia.


6. Chemická a fyzikálna karcinogenéza, mechanizmus účinku, vzťah k profesijnej karcinogenéze:


-priamo pôsobiace – priamo spôsobujú mutáciu DNA


-nepriamo pôsobiace = prokancerogény – látky vyžadujúce metabolickú aktiváciu


-iniciátory – genotoxické karcinogény, priamo reagujú s DNA


-promótory – kokarcinogény(latky ktore spolu s inymi faktormi vyvolavaju vznik karcinomu) – epigenetické karcinogény – nespôs. mutáciu DNA, ale uľahčujú rast malígnej bunky a blokujú reparáciu – imunosupresia, hormonálne mech. Aby promótor vyvolal vznik nádoru musí mu predchádzať aplikácia iniciátora. Nie naopak. Aplikácia promótora môže nasledovať po aplikácii iniciátora aj 50 rokov.


-vyvolávajú vznik malígneho nádoru v 4-stupňovom procese:

1.iniciácia: prahová dávka pôsobí na cieľovú bunku. Vznikne mutácia (delécia).

Priamo pôs. karcinogény na svoj úč. nepoterbujú ďalšiu chem. transformáciu. Sú to vysokoreaktívne elektrofilné látky (elektrón+deficitné atómy), reagujú s molekulami s vysokým obsahom elektrónov (DNA,RNA) tak že tvoria kovalentnú väzbu na makromolekuly, pôsobia na fosfodiesterovú kostru, vyvolávyjú stratu purínov, pyrimidínov. Nepriamo pôs. karcinogény pôs. rovnakým mech. po metabolickej aktivácii. Potom kokarcinogén vyvolá proliferáciu bunky.

Amesov test – hodnotenie mutagénneho potenciálu chem. látky na kultúre S. typhi murium.

2. podporná reakcia: promótorový úč. , kokarcinogény zvyšujú proliferáciu buniek. Bunky však ešte nevykazujú autonomny rast.

3.progresia: rast nádoru už je autonómny.

4.malígny nádor: vzniká, keď nádorové bunky nadobudnú sch. invadovať a metastázovať.


-priamo pôs. : alkylačné l., dimetylsulfát


-prokarcerogény: PAU-polycyklické aromat. uhľovodíky, benzpyrén, aromat. amíny, azofarbivá, rastl. a mikróbne produkty: alfatoxín B1, griseofluvín, nitrozamíny



Fyzikálne karcinogény: pozri CHT


  • UV žiarenie – zvýšený výskyt nádorov kože, ozón zachytáva predovš. najškodlivejšiu B-frakciu UV žiarenia. UVC=200-280nm, UVB=280-320nm, UVA=320-400nm. Vyvoláva v DNA vznik tymínových dimérov a pri replikácii to môže viesť k tranzícii(zamena purinu za pyrimidin alebo opacne) cytidínu na tymín.




  • Ionizujúce žiarenie – rtg, a b gama-žiarenie (pošk. dusík. báz, NK, DNA).





Vzťah k profesijnej karcimogenéze:


-nádory testis: v angl. chlapci kt. čistili komíny, tým že nimi preliezali


-nádory močového mech: chem. priemysel, výroba syntetických farieb s použ. betanaftylamínu


-rontgenológovia, ortopédi, baníci uránových baní. Radiácia zo staveb. materiálov obs. Radón. Ioniz. žiarenie vedie hlavne ku vzniku leukémií (okrem chron. lymfatickej) a Ca štitnej žlazy.



7. Onkogénne vírusy, pôvod, vzťah k humánnym nádorom, mechanizmus malígnej konverzie infikovaných buniek


RNA vírusy:

-retrovírusy: infekcia, vírusová partikula vniká do bunky a uvoľňuje vírusovú RNA, vírusová reverzná transkriptáza prepíše info vo vRNA do DNA(provírus), líši sa od vRNA prít. dlhého koncového opakovania LTR na koncoch – promótorové a zosilňovacie sekvencie, pôsobením DNA-polymerázy host. bunky sa dosyntetizuje 2. reťazec DNA, dvojvláknová DNA, provírus je integrovaný do host. chromoz. , tu môžu ostať roôzne dlhú dobu v latentnom stave. Po reaktivácii sa syntetizuje mRNA, nesie info pre materiál vírusových častíc s vRNA.

Podľa sch. vyvolať nádor rozdeľujeme onkog retrovírusy na 2 typy:



    1. pomaly transformujúce retrov.: genóm pozostáva z LTR a štrukturálnych génov(gag, pol, env) kódujúce vírusové proteíny. gag-vír. špec Ag, pol-reverznú transkriptázu, env-glykoproteíny vír. obalu. Transformácia bunky nastáva po dlhom obd. latencie, je vyvolaná zvýšenou aktivitou niektorého z bunkových protoonkogénovvplyvom prít. LTR – inverzná mutagenéza.

2. rýchlo transformujúce vírrusy: taký istý genóm ako predch., + vírusový onkogén v-onc
    retrovírusy: HTLV-1 – T-leukémia dosp., HTLV-2 – T-trichocelulárna leukémia, HIV-Kaposiho sarkóm

    pestivírusy : HCV- hepatocelul. Ca (HCV)


DNA vírusy:


-tumoricídny úč. uplatňujú takisto prostred. onkogénov, kt. však nie sú odvodené od norm. bunkových génov, reagujú s produktami TSG


-herpesvírusy – EBV:Burkittov lymfóm, Ca nazofaryngu (infekčná mononukleóza), mutácia p53


-papilomavírusy – Ca cervixu (condylomta accuminata) , zvýšená expres. oblastí E6,E7(transkripty)


-hepadnavírusy – HBV – hepatocelul. Ca (HBV) , stimul c-myc onkogénu




8. Biologické karcinogénne noxy, exogénny a endogénny pôvod, význam

Prirodzené karcinog. zlúčeniny vznikajú v prírode činnosťou bakt., vyšších rastlín, väčšina z nich patrí do sk. genotoxických prekurzor. látok. Exist. aj ako endog. faktory živoč. buniek.


Vírusy, bakt., parazit. infekcie:


Vírusy – ot 7.


Baktérie – H. pylori – Ca žalúdka , Streptomyces – aktinomycín D, mytomycín C – väzba na DNA kovalentne/nekoval – znemožňuje to replikáciu ,, benzpyrén, metabolity E.coli


Huby – toxické termostabilné metabolity hub: Mykotoxíny s prekancerogenituou!, aflatoxín, griseofluvín


Parazity – schistozómy – produkcia nitrozlúčenín-chromoz. zmeny v bunkách endotelu – Ca moč. mechúra


Vyššie rastliny – safrol(korene a listy sasafrasového stromu, škorica, korenia, oleje), estragol(vo fenikli), pirolizidínové alkaloidy – retrozin



9.Mnohostupňový proces malígnej konverzie bunky, klinické, biologické a molekulárne dôkazy


Bunky malígnych nádorov sa vyznačujú numerickými a štrukturálnymi zmenami chromozómov.


-numerické: hyperdiploídia – akútna lymfoblastová leukémia


-štrukturálne: Philadelfsky chr. – chronická myeloidná leukémia


-amplifikácia: translokácia, inzercia, delécia, integrácia častí chromozómov.


Malígna premena zdravej bunky na nádorovú je postupný proces kumulácie mutačných zmien génov, kt. produkty sa podieľajú na prirodzenej regulácii bunkového delenia: z protoonkogénov sa mutáciou stávajú onkogény. Kontrolné TSG sú vyradené buď bodovou mutáciou, častejšie deléciou. Rovnako sú z funkcie vyradené DNA-reparačné gény. Malígna transformácia je výsledkom postupnej kumulácie genetických alterácií, kt. výsledkom je trvalá stimulácia buniek k deleniu. Poznáme 98 onkogénov a 30 TSG.

Malígna konverzia prebieha v 3 štádiách:

1.iniciácia – mutácia génu

Pri spontánnych formách nádorov ide najčastejšie o mutáciu protoonkogénu na onkogén v somatickej bunke – iniciuje stimuláciu bunkového delenia. Pri familiárne sa vyskytujúcich nádoroch prvý impulz je spôsobený poškodením jedného TSG. Morfologický prejav tohto štádia: hyperplázia, abnormálne hromadenie morfologicky norm. bb v dôsledku zvýšenej prolifer. aktivity, metaplázia.

2. promócia – roky až desaťročia. Charakterizované postupnou akumuláciou ďalších genetických a epigenetických(zmeny genotypu alebo fenotypu ine ako v sekvencii DNA) zmien. Tieto zmeny zvyšujú replikačný potenciál. Promočnými faktormi sú karcinogénne a nekarcinogénne stimuly.

-morfologicky: dysplázia-atypický nárast tkaniva z morfologicky alterovaných buniek, nemajú ostatné charakteristiky nádorových buniek (hyperplázie, metaplázie, dysplázie=prekancerózy).

3. štádium – nahromadenie ďalších mutácií protoonko, TSG, DNA reparačných génov. Vlastnosti b sú už charakteristické pre nádorový fenotyp.

-morfologicky: carcinoma in situ – postupne nadobúda invazívnosť , metastázuje.

10. Génová podstata onkogenézy, význam z hľadiska diagnostiky a terapie, spontánny a familiárny výskyt nádorov

11.Rastové faktory a ich receptory, význam z hľadiska cieľovej terapie malígnych nádorov: monoklonálne protilátky a ich klinické použitie

Rastové faktory: stimuluju rast bb na úrovni syntézy DNA, pôs. v G0/G1 fáze BC, niekt. nádory tvoria vl. rast. faktory – autokrinná stimulácia, iné stim. zvyšovanie hladiny rec. rastových faktorov.

Rodina TNF


-produk. aktivovanými lymfocytmi, Ma, gran, fibrobl


-TNFalfa: mediátor zápalovej reakcie, stimuluje tvorbu proteinov akutnej fazy, indukcia expresie génov, cytotox. úč., silný katabol. vplyv-kachexianádoru, zvýšenie tel. teploty, angiog. úč., tumoricidny, inhibicia virusovej replikacie, dysregulacia jeho tvorby je typicka pri nadoroch


-TNFbeta: lymfotoxin : ma podobne ucinky ako TNF-alfa, eliminácia nádor. Bb, produkovany CD8+ lymfocytmi


Rodina PDGF/ doštičkový rast. faktor

-uvolňovaný z alfa-granul trombocytov, silný mitogénny(stimulujuci mitozu) úč., svojím úč. môže prispievať k malígnej transform. u rôznych nád.


VEGF- Endotelový rast. faktor – na angiogenézu


Rodina EGF / epidermálny rast. faktor

-proliferatívny úč. na bunky epidermis, receptory sa nachadzaju napríklad na epiteli nadoru pľúc, orofaciálnej obl., čipku maternice


-TGFalfa: väzba na rovnaké receptory ako EGF(EGFR), je to autokrinný mitogén niekt. nádorov – sarkómov, stimuluje tvorbu epitelu, jeho upregulacia je typicka pre niektore nadory, normalen je produkovany makrofagmi


-TGFbeta: aktívny až po acidifikácii, v normalnych bunkach zastavuje proliferaciu buniek vo faze G1, podporuje diferenciaciu alebo apoptozu. V nadorovych bunkach sa narusuje jeho kontrolna funkcia, cim prispieva k nekontrolovanej proliferacii. Nasledne nadorove bunky tvoria TGF-beta, ktory ma imunosupresivny a angiogenezny ucinok, cim sa nadorove bunky stavaju viac invazivne.


Rodina FGF


-fibroblast growth factor, mitogénna aktivita pre rôzne tk.(mezen, epit, nerv)-dolezite hlavne pre ich spravny embryonalny vyvin, biolog. úč. modifikované heparínom, stimuluju angiogenezu(silnejsie ako VEGF, PDGF), stimuluju proliferaciu fibroblastov(vyznam pri hojeni rany)., pri mts


-FGF-1,2, 3-stim epit. mammy + prostaty, 4-izol z ca žalúdka, 5- z ca mech.,


Somatomedíny=IGF-1,2: autokr + parakrinné regulátory, ich zvysene mnozstvo sa spaja so zvysenym rizikom nadoroveho ochorenia, indukcia: BC, produkcie testosteronu, kolagenu, proteoglykanu


Rodina NGF / nervovy rast. f.

-oznacovane aj ako neurotrofíny, su 4 typy, funkcia: ich tvorba je potrebna pre spravnu cinnost sympatika a senzorickeho nervoveho systemu, na nervovy system maju regeneracny vplyv, znizene mnozstvo suvisi s degeneraciou, zvysene mnozstvo sa vyskytuje v nadoroch prsnika, anti-NGF protilatky na pokusoch ukazali potlacenie tumorov a metastaz


HGF/hepatocytový: prod fibrobl: jeho zvyseny vyskyt ulahcuje invaziu nadorov a metastazovanie, vyznam v embryonalnom vyvine organov, regeneraci v dospelosti a pri hojeni


Bombensin: stimuluje sekreciu gastrinu z G-buniek, marker pre: malobunkovy karcinom pluc, rakovinu zaludka a neuroblastom


Somatostatin: inhibuje uvolnovanie rastovych faktorov, hormonov GITu. Maju antiproliferativny ucinok na nadory a inhibuje tvorbu hormonov nadormi.


Rodina endotelínov


peptidy sposobujuce vazokonstrikciu, mitog. aktivita(fibroblasty, osteobl), potenc mitogénne úč. iných rast f. na epitelové nádorové bb(ich zvysena koncentracia pri mnohych nadoroch),inhibuju apoptózu, podporuju angiogenézu


-zvýšene exprim niekt nádormi: ca prostaty, ovaria, glioblastóm


-liečba: antagonistami – Atrasentan


Monoklonálne protilátky: biomodulčná liečba/ imunoterapia=obnoviť fciu protinadorovej imunity a zapojiť do liečby zhub. nádoru, totálna likvid bb populácie

=príprava tech hybridómov (po imunizácii myší ľuds. bb z imuniz. B-ly, polyetylen glykol, klonovanie)


-najprv v dg mts ložísk, spresnenie histopatolog. vyš.


-samotné len ojedinele-cytotoxicita len u obmedz č. populácie (anti CD-52 – CLL)


Rituximab: chimerická myšia a ľudská protilátka proti CD 20. kt je na B-ly, tento antigén je exprim u 95% NHL B-typu – cytotoxicita ADCC, komplement ,, apoptóza B-bb, liečba folikul. NHL, podanie. i.v. infuziou, kombinácia s CHT

Edrecomolab: protilátka proti 17-1A antigénu na bb CRC, cytotoxicita: NK, Ma,, podanie: po operácii bezprostredne, predĺženie 5r prežitia + pokles recidiv, profylaxia mts u ca mammy/komb s CHT

-konjug s radionuklidom(cielené ožiarenie nádor. bb-131I-NHL), s cytostatikom(doxorubicin, mtx, vinblastin)-liečba AML), s toxínom(bakt, rastl:abrin, gelonin – poškod. ribozomov + inhib proteosynt), s enzýmom (schopným konvertovať netoxickú l. na toxickú, napr. kojug s ALP)




12. Gény zúčastňujúce sa na procese onkogenézy ( onkogény, tumor–supresorové gény, DNA-reparačné gény )

Onkogény:


Protoonkogény – regulujú rast, proliferáciu, diferenciáciu buniek. Alterované protoonkogény produkujú proteíny, kt. si zach. pôvodnú funkciu, ale buď sú produkované v nadmernom mnžstve (kvantitatívna zmena) alebo javia zvýšenú aktivitu (kvalitatívna zmena). Onkogény môžeme rozdeliť podľa charakteru regulačných pochodov, kt. ich produkt onkoproteín ovplyvňuje: TSG, DNA-reparačné gény.


TSG:

TSG sú recesívne gény, identifikovaných okolo 50 – tlmiť bunkové delenie (blok BC – vyraďujú z aktivačnej funkcie kontrolné proteíny BC) a indukovať apoptózu. Ak nietorý z TSG je vyradený z fcie v germinatívnych bunkách, vznikne dedičná familiárna nádorová choroba.


-gén Rb1: 13. chr., proteín Rb-1 – úloha v regulácii BC, retinoblastóm a nádory všeob.

-gén p53: 17. chr., prot p53 – strážca genómu, syntetizuje sa ako odpoveď na hypoxiu, poškodenie DNA, úč. onkogénov – aktivuje gén GADD 45 – zabezpečuje stabilitu genómu, aktivuje p21 – blok fázy G1, blok G2, indukcia diferenciácie, aktivuje bax – indukcia apoptózy, inhibícia angiogenézy. Li-Fraumeniho sy – rôzne nádory.

-gén WT-1 : 11.chr., transkripčný faktor, Wilmsov tu

-gén APC: 5. chr., CRC

-gén BRCA-1: 17. chr., nukleárny fosfoproteín (TF), význam pre bunkovú diferenciáciu epitelu mliečnej žľazy, Ca mammy, ovárií

-gén BRCA-2: 13. chr., Ca mammy

-gén p-16: identický s génom MTS-1(multiple tumor supressor), p-16 inhibuje cdk kinázy a tým BC

-gén NF-1: 17. chr., neurofibrinóm, von Rescklinghausenova ch.

-gén NF-2: 22. chr., schwanomin, bilat. neurinóm acustiku, meningeómy, gliómy

-gén VHL: 3. chr., von Hippelova-Landauova ch.(angiómy retiny, hemangioblastóm mozočka, bila. feochromocytóm)


-gén DCC - CRC, gén pre kadherín – rada nádorov, gén PTEN – Cowdenov sy.


DNA-reparačné gény:


Ich produkty opravujú chyby v priebehu replikácie:


systém MMR: porucha: hered. nepolypózny CRC (HNPCC-hereditarny nonpolypozny kolorektalny karcinom)


MSH-2: viaže sa na chybne párované miesto v DNA, MSH-3,6 – tvoria komlex s MSH-2


MLH-1,PMS-1,PMS-2: spôs. excíziu chybného miesta


Systém NER: porucha: xeroderma pigmentosum (náchylnosť na kožné nádory)


XPA,XPE: rozpozn. defekt DNA


XPF, XPG: endonukleázová aktivita


XPB: helikázová aktivita



13.Onkogény a signálny transdukčný systém bunky, autohumorálna stimulácia buniek v procese malignizácie


Onkogény: mutované gény pôvod. bb. génov – protoonkogénov, ktorých produkty-signálne molekuly transdukčnej sig. súst. – iniciujú kontinuálnu replikáciu malígne trans. bb. K aktivácii protoonkogénu a iniciácii nád. transformácie stačí alteraácia jedného z párových génov na dvoch alelách párového chr. Konverzia protoonkogenu na onkogén je mozna 3 cestami: bodovou mutáciou, presunom na iný chr., zvýšením počtu kópií protoonkogénov. Onkogény produkujú modifikované al. zmnožené molekuly rast. faktorov, receptorov, proteinkináz a bielk. trasnduk. signál. sústavy.

Mechanizmus regulácie bunkového delenia: delenie transf. bb v prvých fázach exponenciálnym rastom, tento potenciál je geneticky zakotvený v genet. vybavení bunky a prenáša sa aj na obe dcérske bb.

a)Endokrinná stimulácia: signálne molekuly v EDR(endoplazmaticke retikulum) – aktivácia génov zodp. za reguláciu bunk fcií /nepolárne signálne molekuly lipofilných steroidných hormonov

b)Parakrinná stimulácia: jedna b vysiela aktivačný signál pre susednú, signál=molekula bielkoviny, cytokíny

c)Autokrinná stimulácia: ak dôjde k aktivácii transkripcie génu, kt produkuje rast f. a súč k aktivácii prepisu génu pre prísl. receptor a gény zodp. za prenos signálu z membr do jadra – bunka sa sama stimuluje do trvalého delenia

Transdukčná signálna cesta:


-hormón/ rastový faktor/ - molekula receptora – recptor na membráne/väzobné miesto pre signálny faktor/prvý posol – druhý posol (cAMP,cGMP, IP, DAG)


-druhý posol – prenos signálu z intracelul. domény receptora na prenosové bielk=proteínkinázy


-syntéza veľk. mn. molek druhého posla – fosforyláciou enzýmov na intrac. doméne rec – donor fosforu je G-prot – druhý posol – fosforylácia proteínkináz – fosforylácia cieľových molek v jadre b – aktivácia prepisu inf v DNA / zdvojenie DNA.




14.Úloha regulačných génov v procese onkogenézy: karcinóm prsníka, kolorektálny karcinóm

Familiárna adenomatózna polypóza


Následkom alterácie génu APC (je to TSG) po delécii na 5. ch. Prejaví sa vznikom veľkého mn. polypov v čreve(100-5000). Poškodená transkripčná funkcia B-katenínu(podjednotka cadherinu, dolezita pre adheziu medzi bunkami, rastovy regulator, vplyv na mikrotubularnu vystavbu) má za následok zvýšenú proliferáciu a narastajúce riziko ďalších mutácií: ďalší vývoj adenómov a malígna transformácia závisia na získaných mutáciách v ďalších génoch (k-ras, DCC/je TSG/, p53).


Gardnerov sy – mutácia APC pôsobí súč. aj extraintestinálne príznaky: hyperostóza(prilišny rast kosti), zubné anomálie, nádory mäkkých tkanív, zvýšená fibroprodukcia, mnohopočetná hypertrofia epitelu sietnice.


Tutcotov sy – to isté ako G., + mozgové nádory


Dg: endoskopický nález adenomatózny + pozit. RA


Th: preventívna kolektómia a ileoanálna anastomóza s predradeným ileálnym vakom.


Hereditárny nepolypózny kolorektálny karcinóm (HNPCC)


= Lynchov sy I, ak je súč. prít. ďalších nádorov – Lynchov sy II


Na podklade poruchy génov kontrolujúcich opravu DNA systému NMR. Alterácia v týchto génoch zvyšuje riziko ďalších mutácií.


Hereditárny Ca prsníka


Mutáciami génov BRCA-1 (+ ovária, prostaty, kolorekta) / BRCA-2


Ženy , u kt. sa v rodine vyskytol opakovane Ca mammy / nádorová multiplicita: by mali podstúpiť molek-biol. vyš. Pri pozit. náleze: dispenzarizácia(vcasne aktivne vyhladanie a liecenie osob), chemoprevalencia (tamoxifen), profilaktická mastektómia / ovarektómia.




15.Tumor-supresorové gény, genetická diagnostika familiárnej predispozície nádorovej choroby

TSG sú recesívne gény, identifikovaných okolo 50 – tlmiť bunkové delenie (blok BC – vyraďujú z aktivačnej funkcie kontrolné proteíny BC) a indukovať apoptózu. Ak nietorý z TSG je vyradený z fcie v germinatívnych bunkách, vznikne dedičná familiárna nádorová choroba.


Retinoblastóm


Spontánna / familiárna forma malígneho nádoru sietnice. spôsobuje ho nefunkčný gén pre Rb1 prot. na 13. chr.


-dedičná forma: dieťa od 1 rodiča 1 poškodenú alelu pre Rb1. Tá sa nach. vo všetkých somat. bb (na rozdiel od nededičnej, kde je poškodená alela pre Rb1 len v nádore). Na rozvinutie retinoblastómu musia byť poškodené obe alely. V priebehu života v bunkách sietnice (oko vystavené UV ) môže dôjsť k poškodeniu i druhej alely pre Rb1 – vnik nádoru.

-nededičná forma: je oveľa menšia pravdepodobnosť, že dôjde k mutácii toho istého génu na oboch lokusoch tej istej bunky.

Loss of Heterozigoty(LOH)


-teória 2 krokov: 1. dôjde k jednej mutácii, vznikne heterozygot, 2. dôjde k 2.mutácii a obe alely sa stávajú nefunkčné, vzniká homozygot – vzniká nádor.


-spôsob straty heterozygotnosti. bodová mutácia, delécia


Genetická diagnostika familiárnej predispozície nádorovej choroby


V ľudskom genóme sa podarilo identifikovať 30 TSG. Genetickou diagnostikou možno identifikovať mutácie týchto génov. Slúži na genet. dg. nádorovej predispozície zdravých jedincov rodinách s pozit. RA.


Rb-familiárna forma retinoblastómu


BRCA-1 – Ca ovárií


BRCA-2 – Ca ovárií, mammy


APC – familiárna adenomatózna plypóza čreva – CRC


p53 – celý rad Ca


metódy: FISH, CGH, mFISH


FISH – fluorescence in situ hybridization, sluzi na detekciu a lokalizaciu pritomnosti alebo nepritomnosti specifickeho useku DNA na chromozome. Pri FISH sa pouzivaju fluorescencne znacene vzorky, ktore sa viazu na vysetrovane useky DNA. Nasledne sa pozoruju vo fluorescencnom mikroskope a zistuje sa ci vysetrovane useky chybaju alebo nie(svietia roznymi farbami). Vyznam pri nadoroch: zistovanie pritomnosti amplifikacie onkogenov.

CGH- comparative genomic hybridization, pouzivaju sa 2 vzorky DNA(skumana a referencna), obe su znacene a porovnavaju sa odlisnosti v sekvenciach. Pouzitie: pri studiu anomalii, hlavne pri skumani nadorovych buniek(neumoznuje zistit translokacie).

mFISH- umoznuje zobrazit vsetky ludske chromozomy, ktore su znacene a nasledne software ich vyhodnocuje(umoznuje zistit translokacie, vacsie zmeny na chromozome).




16.Primárna, sekundárna prevencia nádorovej choroby, princípy, organizácia, účinnosť

Primárna prevencia:


-historické východiská a perspektívy prim. prevencie (kožné ca skróta londýnskych kominárov, ca mechúra pri práci s anilínovými farb.)


-predpoklady a zásady z deskriptívnej epidemiológie nádorov, vplyvu život. prostredia, život. štýlu obyv.(výživa, škodlivé návyky, vzdelanie, zamestnanie, sexuálne a reprod. faktory)


Základné metódy: boj proti fajčeniu, obmedzenie pitia alkoholu (hepatocel. ca, ca mammy), zmeny vo výžive, prevencia profesionálnych nádorov(monitorovanie v profesionálnych sk), ochrana pred žiarením, iné formy prim prevencie (ochrana vonk. prostredia pred znečistením, monitorovanie znečistenia ovzdušia karcinogénmi, ochrana pitných a povrchových vôd, sexuálne a reprod. faktory – STD – krčok maernice, prsník)


-nové perspektívne formy: vakcinácia(HBV, HCV, herpetické a ľudské papilomavírusy, EBV-Burkittov lymfóm/nador lymfatickeho systemu, hlavne B-lymfocytov, vyskytuje sa endemicky v Afrike, kde malaria sposobuje potlacenie imunity voci EBV a ten sa prejavi a vznika Burkittov lymfom/, AIDS, H. pylori), chemoprevencia(spomaliť, zastaviť premenu norm. b na malígnu v rôznych štádiách procesu karcinogenézy, asi 500 látok v súč.,

a)inhibícia metabol. aktivácie karcinogénov – blokovanie endogénne vznik. ca + blokovanie mutagénov v strave – vitC,E


b)látky blokujúce metabol. aktivitu karcinogénov – niekt. druhy zeleniny


c)látky blokujúce promočnú fázu karcinogenézy – vit A, retinoidy, selén, (ochr. proti nád gitu, žens. pohl. org, prsník, moč mech)


- tamoxifen/antagonista estrogenoveho receptora v prsniku/ – blok progresie ca mammy, prevencia vzniku kontralater. tumoru


-zdravotná výchova – zdravší životný štýl, zodpovednosť za ochranu vl. zdravia


Sekundárna prevencia:


-vyhľadávanie os. v rannom št. och. príp. s prekancerózami, hl. kritériom je pokles mortality (ca krčka, mammy, CRC)


-sa zrýchlila vývojom testov s vysokou špecificitou a senzitivitou – ich aplikácia v pravidelných casových intervaloch=skríning


Terciárna prevencia:


-celková starostlivosť o pac: dg, komplexná liečba, rehabilitácia, predchádzanie remisiám, zvládnutie nepriaz. psychologických dôsledkov, reintegrácia pac po vyliečení/ sociálna, pracovná , spoločenská.




17.Premalígne stavy – prekancerózy, rozdelenie, význam

Preblastomatózne stavy – vzniku nádoru predch. urč. patologická zmena, , je často špecifická pre urč. lokalizáciu a pre urč. histologický typ nádora a predstavuje všeobec. patolog. jednotku = štandardná morf. alterácia tkaniva.

-vysoké riziko def. malíg. zvratu – onkologické riziko


1.Stacionárne/fakultatívne prekancerózy:

-malé riziko zvratu, bez proliferačného charakteru (pseudoepiteliomatózna hyperplázia plochého epitelu okolo vredov kože)


2.Progredientné/obligatórne:

-vyššie onkologické riziko, mikrosk obr: tkanivová a bunková atypia, zvýšená proliferácia (vývoj zmien v nezostúpenom testis)


3.Preinvazívne nádory:

-carcinoma in situ=neinvazívny karcinóm, mikrosk obr: bunk + tk atypie, bez invázie do okolia, chýba mts.(ca in situ krčka, morbus Bowen, mammy, atypiclé polypy hrubého čreva)


-klinické klasifik. ich zaraďujú už medzi nádory Tis/tumor in situ/ a Low grade ca a sarkómy


-nenádorové proliferácie epitelu: hyper, meta, dysplázie/najmenej uspor. rast a najvyššia prolif. aktivita, strata uniformity bb a strata orientovaného tk. usporiadania (bunky: zmeny veľkosti, tvaru, farbiteľnosti, posun nukleo-plazmového pomeru, častejšie mitózy)/

-3 stupne: ľahká, stredne ťažká a ťažká dysplázia/oznacuje sa ako c. in situ – invazívny nádor/


-intraepitelové neoplázie(synonym dysplázie): CIN(carcinoma in situ), VAIN(vaginal intraepithelial neoplasia), VIN(vulvar intraepithelial neoplasia),OIN(oral intraepithelial neoplasia), PIN(prostate intraepithelial neoplasia), TIN(testicular intraepithelial neoplasia)




18. Imunológia nádorovej choroby: nádorové antigény, rozdelenie, význam

Imunosuprimovani pacienti su ohrození ako recipienti transplantátov: EBV(Burkittov lymfom), HSV infekcií a B-bunkových lymfómov.


Protinádorová imunita – sch imunit. sys. rozpoznať a ničiť nádorové bb. Vyžaduje to prít. nádorových Ag na povrchu transform. bb. – tvorba T-ly + protilátok. deje sa to na princípe rozlišovania histokompatibilných Ag na povrchu týchto bb.

Nádorový Ag – reakcia s T-, B-bunkami a Ma.


T-ly – cytolyticky na nádorové bb. Th-ly/pomocné – vytvárajú lymfokíny – rast a mobilitu leukocytov – riadenie imunol. reakcií – MIF/faktor inhibujúci migráciu a MAF/ faktor akt. Ma.

Makrofágy – rozpoznanie nádorovej b., úloha pri imunolog. dozore a inhibícii vzniku mts.

-aktivované – cytotoxické pre nád. bb – tvorba IL–1(endog pyrogén, indukcia prolif fibroblastov, reabs. kostí), IL-2(stimul. bb k tvorbe IFN-gama, zvyšuje cytotoxickú akt T-ly, NK-bb), ďalej uvolňujú TNF-alfa/beta(sposobuju hemoragicku nekrózu + cytotoxicita niekt. línií nád. bb)


-antigén + T-ly=aktivácia B-ly – tvorba protilátok/od protilátok závislá cytotoxicita


Protinádorová imunita na úrovni b. imunitných mechanizmov:


a) indukovaná, antigé špecifická, bunkou riadená


b) prirodzená, bunkou riadená imunita.


A – T-ly, vysoká špecificita, imunologická pamäť, cytolytická proti zhubným nádorovým bb vlastniacim nádorové antigény.


B – NK-bunky, kt. nevyžadujú indukciu, rozpoznanie ani reakciu s receptormi nádorových bb. Ich protinádorová imunita je rýchla a lytická aktivita nie je závislá od týmusu a MHC. Vnímvosť proti primárnym nádorom, ich mts a proti leukémiám a lymfómom.




19.Biologické markery nádorov, rozdelenie, význam

Ich stanovenie sa využíva v dg. nádorových ochorení, monitorovaní efektívnosti liečby, zisťovaní remisie alebo reziduálneho nádoru. Onkomarkery majú len malý význam pre dg. nád. och. (výnimkou je napr. AFP, HCG/human chorionic gonadotropin/ u germinatívnych nád, kalcitonín v prípade medul. ca ŠŽ), avšak dôležitejšiu úlohu majú z hľadiska hodnotenia odpovede na liečbu, alebo dg. relapsu nádor. och. Vzostup hladiny často signalizuje recidívu aj niekoľko mes. pred objavením sa klinických príznakov, normálna hodnota však nevylučuje prítomnosť nádoru.

3 skupiny onkomarkerov:


1. Onkofetálne antigény – fyziolog. produkované vo fetálnom obd., po narodení je ich produkcia patologocká. AFP, hCG, CEA(karcinoembryon. Ag), PLAP(placentárna alkalická fosfatáza)

2. Tkanivovo/ orgánovo špecifické Ag – norm. sa nach. v zdravých tkanivách, org. , mimo nich prenikajú len minimálne, pri nádoroch dochádza k ich výraznejšiemu uvoľneniu. PSA(prostat. špecific. Ag),NSE(neurón špecifická enoláza), SCCA(antigén skvamóznych karcinómov), TG (tyreoglobulín), CYFRA 21-1(fragmenty cytokeratínu 19)

3. Nešpecifické antigény – enzýmy, horm. produkujúce nádory , LDH, Kalcitonín, TK(tymidínkináza).


Stanovenie onkomarkerov: v nádorovom tkanive, v sére, iných biol. tekutinách. Ich meranie v tel. tekutinách sa zisťuje meraním ich konc. imunochemickou analýzou: vytvorí sa väzba medzi markerom (Ag) a špecificky značenou protilátkou = vznik imunokomplexu.


Značenie Monoklonalne-Ig:


RIA- rádionuklidom

FIA – fluoresc. indikátorom

EIA – enzymoimunoanamýza – enzýmom

Ich dôkaz v nádorových tkanivách: imunohistochem. metódy / urč. konc v tkanivových cytozoloch.



















































Pomocné onkomarkery



Nádorové ochorenie



AFP



Testis, hepatom



Beta-HCG



Testis, trofoblastická ch.



Beta-mikroglobulín



Myelóm, lymfóm



CA-15-3



Prsná žľaza



CA 19-9



Pankreas, kolorektum



CA 125



Ovárium



CEA



Kolorektum, mamma, pľúca(malobunk. ca)



PSA



Prostata



Kalcitonín



ŠŽ (medul. ca)



Tyreoglobulín



ŠŽ



Nádorové markery


Nádorové markery sú produktom nádorových buniek a majú význam v detekcii a monitoringu nádorového ochorenia.Napriek množstvu známych nádorových markerov existuje iba niekoľko z nich, ktoré dosiahli klinický význam.



Typy nádorových markerov


a. markery na bunkovom povrchu (CD=clusters of differentiation)


b. genetické markery


c. nádorové markery zistiteľné v sére, alebo iných telesných tekutinách


Rozdelenie a príklady jednotlivých onkomarkerov:


1. Onkofetálne proteíny

a. alfa-fetoproteín (AFP)


b. karcinoembryonálny antigén (CEA)


2. Hormóny

a. humánny choriogonadotropín (HCG)


b. tyreokalcitonín


c. hormóny produkované endokrinnými žľazami


3. Enzýmy

a. prostatický špecifický antigén (PSA)


b. laktát-dehydrogenáza (LDH)


c. neuron-špecifická enoláza (NSE)


4. Nádorové antigény (CA=cancer antigens)

a. CA 125


b. CA 15-3


c. CA 19-9


5. Iné

a. ß2-mikroblobulín

b. paraproteíny


c. feritín


d. tyreoglobulín



Onkomarkery majú len malý význam pre diagnostiku nádorového ochorenia (výnimkou je napr. AFP a b-HCG u germinatívnych nádorov, kalcitonín v prípade medulárneho karcinómu štítnej žľazy), avšak dôležitejšiu úlohu majú z hľadiska hodnotenia odpovede na liečbu, alebo diagnostiky relapsu nádorového ochorenia.


Pomocné onkomarkery – viď v tabuľke




20. Diagnostika nádorov: makroskopické diagnostické metódy, indikácie, stanovenie štádia ochorenia

Diagnostika nádorov


-anamnéza: RA, OA, SA, GA, TO


-FV: 5 P(pohľad, pohmat, poklep, posluch, per rectum), per rectum + palpácia prsníkov u žien

-zobraz. metódy: skiagrfia, skiaskopia, CT(dif. dg. nádor. procesov v rôznych obl., urč. rozsahu infiltrácie, postihnutie LU, vzdial. org.), USG(nadory povrchovo ulož. org. a tk, v dg. och brušných a retroperitonea, transvaginálna / transrektálna), MR (väčšinou aplik. paramagnetickej KL/kontrastna latka/ obs. gadolínium – Gd-DTPA, po aplik. kl, nádor zvyšuje intenzitu signálu)


Metódy nukleárnej medicíny:


-in vivo: zobrazovacie(gama, scintigrafia), nezobrazovacie(akumulačné testy a peroperačná dg)


-in vitro: klasické(podanie rádiofarmaka a meranie rádioaktivity tel. tekutín, rádiosaturačné bez podania rádionuklidu)


Rádiofarmaká


-99Mo / 99mTc : 80% využitie, Mo=2,7 dňa, Tc=6hod


-ultrakrátkožijúce: 11C, 13N, 18F (použ. do vzdialenosti až 200km)


-67Ga-citrát, 111In-oktreotid, 201 Il-chlorid, 123-jodid


-prístrojová technika: gamakamera(scintilačná k.)


- statická gamagrafia: celotelová gamagrafia, tomografická gamagrafia, ECT(emisia radioakt. ž.), SPECT( ect vykonávané pomocou klasických radionuklidov emit. priamo gama lúče . kt sa považuje za jeden fotón – jednofotónová emisná tomografia), PET( ect pomocou pozitrónových žiaričov, komb: CT/ SPECT...


- dynamická gamagrafia: doplňujúci význam, prechod rádiofarmaka v urč. čase cez urč. org., v kardiológii – ventrikulografia – MUGA/multigated blood pool imaging


-peroperačná detekcia: rádiofarmakum celkovo (perop. detekcia nádoru v SZ a reoperácie tychto ca) / lok. (peritumorózne a intratumorózne)


Pozitívne gamagrafické zobraz. nádoru: predpoklad zvýšeného hromadenia radiofarmaka v nádore oproti teles. pozadiu al. fyziol. hromadeniu v zdravom tk. alebo v iných orgánoch, značkovanie radiofarmaka vhod. gamažiaričom bez korpuskul. zl, pevné naviazanie radionuklidu na značkovanú zlúč. a jeho dostat. stabilita. Schopnosť radiofarmák hromadiť sa v nádore závisí od ich aktivity, viability. Priame zobraz. nádoru môže mať:

a) spoločný princíp pre takmer všetky nádory(zvýšená proliferácia-Ga citrát, zvýšený glu metabolizmus-18FDG)


b) spoločný princíp pre urč. vl. nádoru (receptorová diagnostika neuroendokr. nád.)


c)spoločný princíp pre urč skupinu nád. (znač. monoklo protilátky pre urč. druh nádoru)


d) vysoko špec. princíp pre jedno nád. tk (radioakt. jodid pre mts Ca stitnej zlazy)


Vybrané rádiofarmaká:


67Ga-citrát: v minulosti na gamagrafiiu skeletu, súč- dg malígnych lymfómov(HL, NHL), MM(maligny melanom), výhoda: možnosť posúdiť viabilitu-aktivitu nád, a vykonať zobraz. celotelové

201Tl(titanium)-chlorid a 99mTc-MIBI(methoxy izobutyl izonitril:


lepšie hromadenie v tk, lipofilné katióny, 5-28% vychytávanie nádorom(mitoch) , monitorovanie: Ca SZ, dg ca mammy, malígnych lymfómov, sarkómov kostí, dif. dg. : vychytávanie v hyperfunkčnom adenóme paratyroidey, zobraz aj pri ektopickom uložení.


Značkované monoklonálne protilátky: určovanie hladiny markerov, imunoscintigrafia. Radiofarmakum je zn. monoklon. protil. proti urč. nádoru – zobraz. len istého nádoru-špecificita.

Radioaktk. jodid sodný 131J, 123J: hromadenie v tk. SZ a v mts dobre dif. ca SZ

131J-,123J-MIBG(Meta-iodobenzylguanidine): hromadenie v nád. neuroendokr., feochromocytóm, paragangliom(subor chromafinnych buniek neuroektodermoveho povodu vyskytujuci sa mimo adrenalnej meduly, casto v okoli sympatika, aorty)

Receptorové radiofarmaká: overexpresia rec na povrchu neuroendokr. nád: GEP(gastroenteropankreaicke), feochromocytóm, paragangliom, medul ca SZ, radiofarmakom je indiom značený oktreotid

Radiofarmaká pozitrónových žiaričov: 18FDG(fluorodeoxyglukoza)


Gamagrafia skeletu: ostreotropné radiofarmaká: Tc značené fosfáty-99mTc-metyléndifosfonát

-endoskopia- odobratie susp. tk na histológiu


-laboratórne metódy: hematologia(ko, sedimentácia, dif. leu, hemokoagulácia, kostná dreň – aspirácia al. trepanácia/otvorenie lebky, vrtanie dutiny/), biochémia (znížené: glu, celk, bielk, alb, zvýšenie: kys. močovej, Ca, ALP, globulínov, kreatinín , urea, hepat. enz, moč + sediment, stolica na okult. krvácanie). markery (1.onkofetálne antigény: AFP,CEA, hCG, PLAP , 2.tkanivovo-org špecifické antigény: PSA,NSE, SCCA, TPA TG, CYFRA 21-1/fragment cytokeratinu 19/ , 3.nešpecifické antigény, enz a horm. prod. nádorom: LDH, kalcitonín, tymidínkináza)




21. Stupne rozvoja nádorovej choroby ( staging, grading ), TNM systém, klinické štádia

Klasifikácia nádorov je medzinárodný kódex, kt. slúži na spresnenie hodnotenia rozsahu nádorového ochorenia a na vymedzenie prognostických kritérií. Presný klinický opis rozsahu nádoru a následná histopatologická klasifikácia slúžia nasledujúcim cieľom:


-plánovať liečbu, stanoviť prognózu, vyhodnotiť výsledky liečby, uľahčiť výmenu inf. medzi jednotl. pracoviskami, výskum zhubných nádorov.


TNM – klasifikácia popisuje anatomický rozsah ochorenia


1. Tumor – vymedzuje rozsah primárneho nádoru

T0 – označuje zhubné och. bez dôkazu primárneho nádoru


T1-4 – urč. rozsah/veľkosť primárneho nádoru (T1 najmenší, T4 najväčší)


Tis – karcinóm in situ – preinvazívny


Tx – keď rozsah nie je známy alebo ho nemožno posúdiť


2. Nodes – vymedzuje prít. alebo absenciu metastáz do LU. Metastatické postihnutie LU za hranicou spádovej obl. sa hodnotí ako vzdialené metastázy.

N0 – LU bez metastáz


N1-3 – rozsah mts postihnutia reg. LU


Nx – keď nález v LU nemožno posúdiť


3. Metastasis – prít/absencia vzdialených mts

M0 – neprítomnosť


M1 – prítomnosť


Mx – nemožno posúdiť



STAGING – komb. rôznych kategórií TNM určuje vymedzenie kliinického št. Štádiá sa označujú 0-4 so vzostupnou mierou pokročilosti nád. och.

St.0 – ca in situ bez mts


1 – invazívny ca bez mts


2 – väčší invazívny ca, môže byť neveľké postihnutie LU


3 – rozsiahly invazívny ca, rozsiahle postihnutie LU


4 – vzdialené mts pri akomkoľvek rozsahu prim. nádoru


GRADING – stupeň diferencovanosti na zákl. histopatol. vyšetrenia

G1 – dobre diferencovaný nádor


2 – mierne dif


3 – zle dif


4 – nedif


Gx – nedá sa grading stanoviť



Klinická klasif..: cTNM – použ. sa pred začatím liečby. Je založ. na fyzikálnom vyšetrení, zobraz. vyš., endoskopia, biopsia, chir. revízia...


Patologická klasif.: zakladá sa na výsledkoch klinickej, doplnenej o poznatky získané pri operácii a o patologické vyšetrenie (mikroskopické, histopatologické).



22. Stanovenie stupňa malignity nádorov ( grading ), základné znaky malignity nádorového tkaniva


Stanovenie stupňa malignity(grading):

GRADING – vyjadruje stupeň diferencovanosti na zákl. histopatologického vyš. Je to zákl. prognostické kritérium, dôlež. prognostický údaj. Málo dif. tumory sú agresívnejšie, ohrozujú pac. akútne, ale sú obvykle dobre senzitívne na liečbu. Napr. u sarkómov má g nadradené postavenie pred veľkosťou nádoru.


G1 – dobre diferencovaný nádor


2 – mierne dif


3 – zle dif


4 – nedif


Gx – nedá sa grading stanoviť



Základné znaky malignity nádorového tkaniva:


viď ot. 1



23.Invazívne a neinvazívne metódy diagnostiky nádorov, formy, význam


viď ot. 20



24. Psychologické a psychosociálne aspekty v klinickej onkológii: význam z hľadiska kvality života prežívajúcich pacientov



25. Rastové faktory v suportívnej terapii malígnych nádorov ( hemopoeza, imunitná odpoveď )


Hemopoetické rastové faktory – reguluju diferenciaciu a proliferaciu urcitých progenitorovych buniek, v medicine maju velky vyznam ked sa narusi alebo uplne strati jedincova prirodzena schopnost tvorit krvne elementy

SCF/stem cell factor/


-nazyvany aj kit-ligand, je cytokin ktory sa viaze na c-KIT receptor, existuje v solubilnej a transmembranovej forme, ma dolezitu ulohu v hematogeneze, spermatogeneze, melanogeneze. rast. f. pre žírne bb, stimuluje prolifer. pluripot. hemopoet. bb a zvyšuje ich citlivosť na iné rast faktory(IL-1,3,6), tvorba v stromálnych bb KD(fibroblasty, adipocyty). Je produkovany niektorymi nadormi, prispieva k ich invazivnosti.


flt-3 ligand


-na hemop. prekurzory, nie na žírne bb, indukcia generácie funkčne aktívnych dentritických bb a NK-buniek – protinádorová imunita.


Multi-CSF/IL-3

-na vš. vývojové línie, stimuluje rast bunk. kolonie progenitorových buniek


-produkovaný ly CD4 TH1 + 2, spolu s IL-5 stim Eoz


GM-CSF


-faktor stim kolonie granulocytov, Ma, diferenciácia Eoz, vplyv na funkciu efektorových bb


-zistené na povrchu niekt malig. nádorov: bronchog. ca, osteosarkom


M-CSF


-stim kolonie Ma, zdrojom sú: Mo,Ma, endotel a fibroblasty, ovplyvňuje vzostup Ma, ich funkčnú spôsobilosť/protinád aktivita!


G-CSF


-kolonie granulocytov , produk: v KD stromál. bb/bunky spojivoveho tkaniva/, endoteliami, pôsobí vzostup počtu neutrofilných prekurzorov v KD a vzostup počtu zrelých granulocytov(výsledok zvýšeného výdaja na perif)


BFU-E(erythroid burst forming unit)


-meni sa na CFU-E(erythroid colony forming unit) vplyvom erytropoetinu a z neho pokracuje vyvoj erytrocytovm, mozno na zaklade jeho hladiny urcit uspesnost transplantacie kostnej drene


Erytropoetín/EPO


-in vitro tvorba erytroid kolonií, in vivo červenú krvotvorbu, po väzbe na progenit bb červenej rady – zvýšenie syntézy Hb a membr. prot. erytrocytov, inhibuje apoptózu buniek červenej rady


-produkovaný peritubul bb obličky, Kupferovými bb pečene,, zvýšenie: ca oblič, hepatocelul ca


Trombopoetín


=megakaryocyte growth and differentiation factor


-terminálna úsek identický s EPO- ovplyv erytropoézy



--------------------------------------------------2.odsek------------------------------------------------------------------------------------------

1.Postavenie a náplň rádioterapie v multimodálnej liečbe nádorov

-medicinske vyuzitie ionizujuceho ziarenia pri liecbe nadorov. Radioterapia sa moze pouzit ako kurativna alebo ako adjuvantna(pomocna, napr. Po predchadzajucom chirurgickym odstranenim nadoru ako prevencia, ze by tam ostal este nejaky zvysok nadoru). Ako paliativna terapia sa pouziva ked vyliecenie nie je mozne – na zmiernenie priznakov. TBI – total body irradiation – oziarenie celeho tela, je metoda pouzivana na pripravu pacienta pred prijmom transplantovanej kostnej drene.

objav Xlúčov 1895(Rontgen), rádioaktivity 1896 Becqerelom, neskôr liečba Ra, zavedenie kontrst. rtg, vysokoenergetického žiarenia – nádory ležiace v hĺbke, dnes väčšia prenikaavosť a nízka povrchová dávka. RAT 2. najefekt. metóda liečby, použitie u 50% pac.


Hlavné druhy ionizujúceho žiarenia:


1. Elektromagnetické – vlnovo sa šíriace kvantum energie, deli sa na:

- a)X-žiarenie(rontgenove ziarenie): vzniká v

1/ rtg lampe pri zabrzdení el. na wolfrámovej anóde – nízkovoltážne rtg prístroje pod 100 keV – superficiálne lézie.


2/ lineárnych urýchlovačoch – vysokovoltážne žiarenie, 4-20 MeV – hlboké štruktúry. Vzhľadom na gama žiariče majú tieto vyšší šetriaci úč. na pokožku.


- b)Gama-žiarenie: vzniká pri rozpade jadier rádioaktívnych látok: 60Co ožarovače s polčasom rozpadu 5.26 roka s energiou 1.17-1.33 MeV – vzhľadom na malý rozdiel energií je možné gama-žiarenie považovať za homogénne s priemernou energiou 1.25 MeV (pre hĺbkovú RAT).

2. Korpuskulárne žiarenie – ziarenie pozostavajuce z prudov subatomickych castic ako su elektrony, protony, neutrony, alfa-castice, beta-castice

-elektróny: energia 4-20 MeV, produkované v lin. urýchlovačoch. Ich hl. výhodou je absorbcia v tkanivách blízko povrchu s následným prudkým poklesom dávky do hĺbky so šetrením zdravého tkaniva za nádorom. Oblasť prudkého poklesu je závislá od energie elektrónov. Povrchové , pod povrchom ležiace nádory (Ca kože, sarkómy mäkkých tk., nádory hlavy, krku, prsníka).

-protóny: 60-300MeV vysokovoltážne žiarenie podobné gama, výhoda je konečný dobeh v danom prosterdí, takže podľa zvolenej energie nie je tk. ležiace za urč. hranicou zaťažené prakticky vôbec. v mieste dobehu vzniká tzv. „Braggovo maximum“ , protóny tu predávajú najväčšie mn. energie na jednotku svojej dráhy. Protóny sú v tkanive málo rozptylované, preto sa dajú vytvárať presne lok. zväzky. Liečba nád. v blízkosti rizikových štruktúr: uveálny melanóm, CNS.

Linearne urychlovace produkuju korpuskularne ziarenie(prud elektronov), alebo po zrazke s roznymi cielmi mozu produkovat Rontgenove ziarenie.


Cieľ liečby:


-kuratívna: zbaviť pac choroby, dosiahnuť vyliečenie


-paliatívna: zbaviť pac príznakov, docieliť úľavu ak nie je nádej na uzdravenie


Radiačná onkológia:


-predoperačná RAT – ca recti


-peroperačná – ca mammy, pankreasu


-postoperačná – ca mammy, hlavy a krku, CNS


Gray/Gy/: jednotka abs. dávky, 1Gy=1Jxkg_-1, 1Gy=100rad




2.Mechanizmus účinku žiarenia na nádorovú bunku v procese rádioterapie: biochemické a morfologické zmeny bunky po ožiarení

Cieľovou štruktúrou ioniz. žiarenia je DNA.


Priamy úč. ioniz. žiarenia: priamo interaguje s molekulou DNA, tvoria sa zlomy.

Nepriamy úč. ioniz. žiarenia: častejší.. Ioniz. žiarenie interaguje s veľkým množstvom vody, doch. k rádiolýze vody, vznikajú voľné radikály H, OH a hydratované elektróny. Sú biologicky aktívne a reagujú s DNA, vznikajú radikály biomolekúl.

4 fázy radiobiiologického procesu:


1.fyzikálna fáza: prenos kinetickej energie z častice na látkové prostredie. Môže sa uplatniť priamy úč. Predávaním energie vodnému prostrediu doch. k excitácii a ionizácii atómov a molekúl prostredia, vznikajú voľné ióny a radikály.

2.fyzikálno-chemická fáza: nepriamy úč., radikály a ióny reagujú s biomolekulami.

3.bunková fáza: v bunkách doch. k enzymatickým reakciám, prebieha reparácia poškodení(zlomov v DNA), je spomalený priechod BC-om.

4.tkanivová fáza: prejavuje sa poškodenie buniek a tkanív, poškodenie prejavujúce sa rýchlo-hovoríme o inaktivácii, sterilizačnom úč., mitotickej smrti. Neskôr poškodenie tkanivové, reparácie(jazvy, degeneratívne procesy) / mutácie (nádory, genetické zmeny).

Účinky ioniz. žiarenia:




  • poškodenie DNA: poškodenie báz, cukrov, skrížená väzba medzi reťazcami DNA, jednoduché, dvojité zlomy(kritické pošk.), doch. ku kumulácii radiačných zmien, neschopnosť mitózy, bunková smrť.

  • indukcia a supresia génov: ioniz. ž. aktivuje proteínkinázu C – to vedie k aktivácii niektorých onkogénov. Indukuje niektoré cytokíny (bFGF, PDGF, TNF alfa), aktivuje niekt. enz. a inhibuje topo-1.

  • inhibícia bunkovej proliferácie: výraznejšie a rýchlejšie u rýchle sa deliacich buniek


  • indukcia apoptózy




3.Radikálna a paliatívna rádioterapia nádorov: princípy, klinické uplatnenie

Podľa liečebného zámeru možno rádioterapiu rozdeliť na kuratívnu a paliatívnu.


1.Kuratívna (radikálna) rádioterapia:


-cieľ: vyliečenie nádor. procesu


-indikácie: nádory s dost. rádiosenzitivitou, malým rozsahom, bez vzdialených mts, zvažuje sa rozsah lok. nálezu, histopatologický typ, celkový stav pacienta. aplikujeme TLD/thermoluminiscent dosimeter – zariadenie na meranie absorbovaneho ziarenia/ – 60-75 Gy/6-7 týžd.


2.Paliatívna rádioterapia:


-cieľ: zlepšiť kvalitu života bez ovplyvnenia dĺžky prežitia


-indik.: bolesť, útlak, krvácanie, rozpad tumoru, pri diseminovanom zákl. och., ťažkosti pac. z postihnutia niekt. org. (stenóza ezofágu), hroziace ťažkosti(fraktúra pri mts do kostí).


-KI: zlý klin. stav, kachexia, bezvedomie


-relat. KI: leukopénia, trombocytopénia, febrilita, hemoptoe.


Dávkovanie.


Režimy frakcionácie a dávky závisia od rozsahu zákl. och., klin. stavu, od času prežívania. U pac. v zlom klin. stave: kratšie schémy frakcionácie, jednorázové (8-10 Gy) až 1 t. (4-5 Gy jedna frakcia , do TD 20 Gy).


U pac. s prvým relapsom : zvažujeme chirurgickú s následnou RAT a CHT. Režimy frakcionácie: 2-3 t., 2-3 Gy/frakcia.


Radikálna a paliatívna RAT sa od seba nelíšia výškou dávky ale iba liečebným zámerom. Pri radikálnej RAT je vopred naplánovaná dávka, pri paliatívnej možno liečbu prerušiť po dosiahnutí paliatívneho efektu.




4.Konformálna rádioterapia – nové pokroky v liečbe, IMRT, stereoradiochirurgia

Konformálna RAT využíva tvarovanie ožarovacieho zväzku s cieľom získania vhodnejšieho rozloženia dávky v liečebnom objeme a blízkych rizikových štruktúrach. Cieľový objem má nepravidelný tvar. Klasické ožarovanie – použitie pravouhlých ožarovacích polí, kt. pri kombinácii niekoľkých smerov dávajú homogénne rozloženie (technika dvoch protiľahlých polí/č polí/ rotačná technika). Nevýhoda – do obl. max. dávky sú zahrnuté značné objemy okolitých zdravých tkanív. Konformačná terapia spočíva v tom, že tvar ožarovacieho poľa sa z jednotlivých smerov prispôsobí tvaru cieľového objemu, aký je vidieť z miesta zdroja žiarenia. Zariadenie je on-line spojené s plánovacou jednotkou umožňujúcu prípravu vykrývacieho bloku, kt. sa potom umiestni do ožarovacieho poľa./podstata: radioterapia ktora sa snazi oziarit len potrebny organ, a usetrit zvysok/

IMRT dávkovo modulovaný zväzok žiarenia. Princíp: daný tvar priemetu cieľového objemu je ožarovaný z daného smeru polom vymedzeným úzkou štrbinou premenlivých rozmerov – počas ožarovania sú polohy lamiel kolimátorov/opticka sustava na ziskanie zvazku rovnobeznych lucov/ riadené počítačom. dávku v každom mieste určuje sumárna dávka v závislosti od nastavenia lamiel a aplikovanej parciálnej dávky. IMRT umožňuje aplikáciu vyššej dávky do sledovaného ložiska, kt. zvyšuje efekt liečby pri min. zaťažení okolitých rizik. org. v ožarovanom objeme.

Stereorádiochirurgia Zdroje žiarenia využ. na strereorádiochir. liečbu :

-kladne nabité častice: protóny, / He - produk. cyklotrónom


-gama- žiarenie: Leksellov gama nôž


-X-žiarenie. X-nôž – produkované lin. urýchlovačom – je najprístupnejší a najčastejší zdroj. Využíva vysokoenergetické ž. s energiou 6-18 MV, formované do úzkeho zväzku pomocou špec. kolimátora.


Vykonanie stereotaktickej rádiochirurgie:


Výber a príprava pacienta – výber pac. posudzuje komisia. Predvečer a ráno pred op. – kortikoidy, prevencia postradiačného edému.


Získanie obraz. záznamov – fixácia vyš. obl. s cieľom získania presnej lokalizácie ložiska a okolitých štruktúr a tým zabezpečenie presnej aplikácie dávky. Na fixáciu sa používa stereotaktický kruh. Presnú priestorovú inf. o ložisku získame z CT, MR, PET, digit. AG. Obrazy Získané so stereotaktickým kruhom zabezp. presnosť 0,5-2mm. Stereotaktický kruh pri invaz. fixácii pomocou skrutiek o lebečné kosti – presnosť lepšia ako 1mm. Neinvaz. fixácia pomocou dentálneho záhryzového otlačku zabezp. presnosť okolo 2mm. Na základnom kruhu sú otvory, do kt. sa vkladajú stereot. lokalizátory na CT, MR, AG. Pomocou tohto sa definuje rovn. systém koordinát pre všetky 3 vyšetrenia.


Stereotaktické CT: s aplikáciou jódovej kl. Umožňuje presne lok. ložisko a rizikové štruktúry. Presne definuje súradnicový systém. Vzhľadom na meranie denzity jednotl. štrukúr je CT najvýhodnejšie prevýpočet rozloženia dávky v nehomogénnom prostredí-

Stereotaktické MR: s kontrastom. Poskytuje lepšie zobraz. mozgových štruktúr ako CT. Použ. sa pre získanie 3D obrazu ložiska a rizikových štruktúr, kt. po korelácii s CT možno veľmi presne preniesť do CT obrazu. Niektoré lézie sa lepšie zobraz. na CT ako na MR (lézie na spodine lebečnej).

Digitálna subtrakčná AG (DSA): presná lok. AVM, klasická AG: predozadná + bočná projekcia.


Zákl. časťou plánovania stereorádiochirurgickej liečby je: zobraz. priestorového rozloženia dávky v sledovanom ložisku a v rizikových štruktúrach – izodózový plán. Na výpočet izodózového plánu sa najčast. použ. záznamy z CT, často doplnené MR, DSA.. MR možno použiť na plánovanie len v homog. prostredí. Korelácia obrazov je komunikácia medzi 2 obraz. systémami, kde zadanému bodu v jednom systéme zodp. zaradenie zobrazenie toho istého bodu v druhom sys.


Prenos pomocou transformácie – je najpresnejší, je to prenos celých zakreslených objemov zo zobrazenia v jednom systéme do zobrazenia v druhom systéme. Nie je potrebné vidieť korešpondujúce si obr. Obrazová fúzia je založená na prekrytí obrazových záznamov systémov.. Základom je priradenie viacerých bodov jedného sys. zodp. bodom v druhom sys. Nerovnaká poloha pac. pri CT,MR môže spôs. nepresnú fúziu. Výhodnejšia je automat. fúzia – je najpohodlnejšia (než manuál. pripojenie), kde sa porovnáva vyše 600 bodov.


Plánovanie a verifikácia rádiochirurgickej liečby:


Cieľom je dosiahnutie najhomogénn. ožiarenia cieľového objemu s max. šetrením okolitých štruktúr. Základom je jednorázová aplikácia vysokej dávky do cieľového objemu. Rozloženie dávky ovplyvňuje aj veľkosť kolimátora. Pre štand. stereotaktickú neuroraádiochir. sa využ. kolimátory s priemermi v izocentre 3-35mm. Na dosiahnutie opt. dávkového rozloženia sa najčast. používa 5-9 kyvov do jedn. izocentra.

Gama-nôž: ožiarenie pomocou gama-žiarenia, je statické, 201 žiaričov z Co smeruje do izocentra. Tvarovanie ožarovacieho poľa pomocou kolimátorov. V príp. nepravid. ložiska sa môže na dosiahnutie homog. ožiarenia použiť aj viac izocentier, tak aby boli chránené kritické orgány. Nevýhodou viacerých izocentier je zvýšenie dávky v oblasti spoloč. rozhrania viacerých izocentier. Preto najvýhodnejšie je/mini multi leaf collimator/ použitie urýchlovča s MMLC.


Ložisková dávka – je min. dávka na vonk. okraji ložiska. Pri gama noži je to 50% z max. dávky. Pri lin. urýclľovači je to 60-90% z max. dávky. Limit. faktor je tolerancia na ožiarenie okolitého zdravého tkaniva. Doba aplik. býva 25min-niekoľko hod.


Klinické využitie:


1.neurinómy, meningeómy, AVM, adenómy hypofýzy, pinealómy, mozgové mts, malígne nádory oka, krku, maxilofac. obl.


2.malígne gliómy – sú rádiosenzit., op. + externá RAT, Využ. sa ako boost dávka po predch. externej RAT.


3.mnohopočetné mts – do počtu 3 ložísk


4.lézie väčšie ako 4 cm alebo blízko kritických štruktúr nie sú vhodné na stereorád.


5.liečba bolesti, neuralgia trigeminu, pohybových porúch, porúch správania, epilepsie. Liečebné dávky sú vysoké(70-90Gy).



Stereotaktická rádioterapia


Frakcionovaná stereotakt. RAT s použitím reproduktibilných neinvaz. fixač. systémov. Keď SRAT nemôže byť použitá pre riziko poškodenia štruktúr(chiazma).


-celotelová stereotaxia


-celotelový stereotakt. kruh a lineárny urýchlovač: liečba nád.,AVM v miecche, PNS(nador paranazalnych sinusov), Prostaty, pľúc, mts do pečene. Zmyslom celotelového fixač. kruhu je dokonalá imobilizácia, eliminácia dých. pohybov, zabezp. reproduktibility nastavenia.


-komplik.: epilept. záchvat, ulcerácie rohovky, edém mozgu(kortik.), postradiačná nekróza(mozg.tk.).




5.Časové rozloženie dávok pri radikálnej rádioterapii

Frakcionačné režimy




  • Konvenčná frakcionácia(klasická): ožarovanie 5 dní v týždni, 10 Gy/t. bez prerušenia do celkovej ložiskovej dávky 60-70Gy pri dennej ložiskovej dávke 1,8-2 Gy.

  • Hypofrakcionácia: vyššie jednotl. dávky v dlhších intervaloch, nižšie celkové ložiskové dávky. Pri paliazívnej RAT. U pomaly rast. tumorov je možné využiť hypofrakc. ožarovanie. Zvyšuje sa riziko vzniku neskorých a ireverzibil. chron. zmien po ožiarení.

  • Hyperfrakcionácia: menšia jednotl. dávka viackrát denne. Minimálny interval medzi frakciami je 6 hod. Celková doba ožarovania je zach. Vyššia celk. dávka pri nižších jednotl. U rýchle rast. nád. je vhodnejšie využitie hyperfrakc. ožarovania. Pri aplik. hyperfr. RAT sa zvýrazňuje akútna reakcia po ožiarení.

  • Akcelerovaná frakcionácia: skrátená celková doba ožarovania.


TypA – intenzívne časovo skrátený režim so znížením celkovej dávky


TypB,C – celková doba ožarovania len mierne skrátená, jednotl. dávka len mierne znížená. Celk. dávka pribl. rovn.(60-70 Gy). Ožarovanie je prerušované splitom = 168 hod. interval medzi frakciami. Alebo sa použ. boost = konkomiantné dosýtenie. V druhej frakcii sa cieľový objem pre ožarovanie redukuje na obl. max postihnutia.


TypD – progres. zvyšovanie dávky za týždeň. V dobe najvyššej lok. reakcie je možné prerušenie (split).




  • CHART: kontinuálna hyperfrakcionácia, akceler. RAT. Kombinácia hyperfrakcionovanej aj akcelerovanej, bez prerušenia v So, Ne, 3xdenne á 6h v dávke 1,6 Gy do celkovej dávky 54 Gy.

  • HART: tak isto len nie v So, Ne.
















































Frakcionácia



Počet fr. za týždeň



Počet týždňov



Interval medzi fr.(h)



Dávka/fr (Gy)



Celková dávka



Klasická



5



5-10



24



1,5-2,5



55-75



Hypo-



1-4



5-10



48-168=split



Nad 3



Znížený



Hyper-



10-25



5-10



4-10



0,7-1,3



Zvýšený



Akcelerovná



10-15



v. znížený



4-10



1,5-2,5



znížený



6. Externá rádioterapia: formy, druhy a zdroje použitého žiarenia, formy aplikácie

Externá rádioterapia (teleterapia) – zdroj žiarenia je uložený mimo tela pac. Je to najčastejší spôsob rádioterapie. Pac je ožarovaný 1 al. viacerými vstupnými poliami.


Stereotaktická rádiochirurgia – špec. technika externej RAT s jednorazovou aplikáciou dávky 12-20 Gy úzkym špec. kolimovaným zväzkom do ložiska (najč. CNS) , pri šetrení okolitého zdravého tkaniva. Pouziva sa hlavne na miestach kde klasicky chirurgicky vykon je nemozny alebo velmi narocny.


Hlavné druhy ionizujúceho žiarenia:


1. Elektromagnetické – vlnovo sa šíriace kvantum energie

- X-žiarenie: vzniká v

1/ rtg lampe pri zabrzdení el. na wolfrámovej anóde – nízkovoltážne rtg prístroje pod 100 keV – superficiálne lézie.


2/ lineárnych urýchlovačoch – vysokovoltážne žiarenie, 4-20 MeV – hlboké štruktúry. Vzhľadom na gama žiariče majú tieto vyšší šetriaci úč. na pokožku.

- Gama-žiarenie: vzniká pri rozpade jadier rádioaktívnych látok: 60Co ožarovače s polčasom rozpadu 5.26 roka s energiou 1.17-1.33 MeV – vzhľadom na malý rozdiel energií je možné gama-žiarenie považovať za homogénne s priemernou energiou 1.25 MeV (prehĺbkovú RAT).

2. Korpuskulárne žiarenie – energia sa prenáša prostredníctvom hmotných častíc charakter. urč. rýchlosťou, hmotnosťou a el. nábojom.

-a,b-častice, protóny, neutróny, mezóny.


-elektróny: energia 4-20 MeV, produkované v lin. urýchlovačoch. Ich hl. výhodou je absorbcia v tkanivách blízko povrchu s následným prudkým poklesom dávky do hĺbky so šetrením zdravého tkaniva za nádorom. Oblasť prudkého poklesu je závislá od energie elektrónov. Povrchové , pod povrchom ležiace nádory (Ca kože, sarkómy mäkkých tk., nádory hlavy, krku, prsníka).

-protóny: 60-300MeV vysokovoltážne žiarenie podobné gama, výhoda je konečný dobeh v danom prosterdí, takže podľa zvolenej energie nie je tk. ležiace za urč. hranicou zaťažené prakticky vôbec. v mieste dobehu vzniká tzv. „Braggovo maximum“ , protóny tu predávajú najväčšiemn. energie na jednotku svojej dráhy. Protóny sú v tkanive málo rozptylované, preto sa dajú vytvárať presne lok. zväzky. Liečba nád. v blízkosti rizikových štruktúr: uveálny melanóm, CNS.

V RAT používame rôzne zdroje žiarenia v rôznych aplikačných formách:


1. zdroj žiarenia je mimo pac.


2. zdroj žiarenia je kontaktne alebo tesne u ožarovaného povrchu (kontaktné rtg prístroje, rádioizotopové povrchové aplikátory)


3. ožarovanie z krátkej vzdialenosti (do hĺbky 5 cm – rtg ožarovače do 140keV, céziové, kobaltové malé ožarovače)


4. teleterapia, hĺbková terapia: rtg prístroje nad 200 keV, veľké izotopové ožarovače, lin. urýchlovače (X-žiarenie al. elektrónová terapia nad 15 MeV).


Zdroje žiarenia:


-terapeut. rtg prístroje, Co ožarovače, lin. urýchlovače


Video na stereotakticku biopsiu vzorky lezie v prsniku:


http://www.youtube.com/watch?v=_tDR0Vwm3go&feature=related

7. Zákon rádiosenzitivity, terapeutický pomer, tumorová letálna dávka, význam pri príprave rádioterapeutických plánov

Rádiosenzitivita môže byť:


-typová – urč. histolog. typom a gradingom


-fázová – urč. fázou generač. cyklu buniek. Bunka je najcitl. v prechode G1-S, koniec G2, zač. mitózy. Najmenej citlivá je v 1. polovici až 2/3 G1.


Rýchle zmenšovanie nádoru po úvodných frakciách žiarenia, neskoršie spomalenie ústupu – vzrast počtu buniek v rezist. fáze BC, nádor sa stáva rádiosenzitívnejším.


Cieľ RAT: aplik. letálnu dávku do presne urč. cieľového objemu pri max. šetrnosti k okolitým zdravým tkanivám a kritickým orgánom. NÚ na zdravé tk. sú však limitujúcim činiteľom pre bezpečnú aplikáciu tumoricídnej dávky. Veľká variabilita medzi rádiosenzitivitou nádorov a zdravými tkanivami je príčinou rozdielneho pomeru medzi toler. dávkou zdravých tk. a tumoricídnou dávkou.

Patersonov terapeutický pomer: P/Q = letálna nád. dávka/tolerancia zdrav. tk. na žiarenie. Účinok žiarenia na zdravé a nádorové tk. možno graficky znázorniť esovitou krivkou ako funkciu dávky. Terapeut. pomer (TP)predstavuje vzdialenosť oboch kriviek (pre nád. a zdravé tk.) od seba. Môže byť priaznivý, menej priaznivý a nepriaznivý TP.

Optimálna dávka je spojená s vysokou pravddepodobnosťou liečebného efektu pri prijateľných komplikáciách. Ďalšie zvýšenie dávky len málo zvyšuje efekt pri prudkom náraste komplikácií. Suboptimálna dávka výrazne znižuje liečebný úč. Rádiosenzit. nádory majú krivku viac vľavo.

doľava posúva krivku: vyššia dávka na frakciu, rádiosenzibilizátory, súčasná CHT.

doľava posúva krivku pre zdravé tk : zlý celkový stav, zlý stav kože, podkožia, opakované ožarovanie, zvýšené pO2 zvyšuje senzitivitu nádoru, pričom norm tk. zanedbateľne. Podiel hypoxickej radiosenz. frakcie býva vysoký u rýchlorast. nádorov.

V závislosti od TP:


-rádiosenzit. nádory: TP vysoký, dávk tolerovaná normalnym tkanivom je niekoľkokrát vyššia ako TLD.

-obmedzene rádiosenz. nádory: rozdiel medzi rádiosenzitivitou norm. a nádorového tk. je malý. Liečba vyžaduje dávkovanie na hranici tolerancie zdravého tk.

-rádiorezistentné nádory: TP menší ako1, TLD/tumorova letalna davka/ prekračuje výšku dávky tolerovanej norm. tk. RAT možno dočasne zastaviť rast nádoru.

Najcitlivejšie sú: LS, hemopoet. Sys., tenké črevo, koža,


menej senzit: cievy, spojivo,


najmenej citl: pečeň, chrupka. kosť, svalstvo, NS.


Rádiosenzibilizátory: O2, podchladenie, mladší vek, staroba, celkový stav, horm. vplyvy (zvýšená činnosť ŠŽ, DM).

8.Celulárne reparačné mechanizmy a ich význam pri oprave žiarením poškodených bunkových komponentov

Žiarenie pôsobi prevazne na DNA. DNA je kontrolovane hlavne pred replikaciou v bunkovom cykle. Bunka ma rozne mechanizmy, ktorymi sa snazi poskodene DNA opravit:

DNA-polymeraza – ma schopnost zistovat(kontrolne citanie – proof reading) ci su v dvojzavitnici DNA komplementarne bazy. Postupom tohto enzymu po retazci DNA, pridava nove nukleotidy na zaklade komplementarity, vzdy predtym ako tento nukleotid priradi, zkontroluje, či naviazanie predchadzajuceho nukleotidu zodpoveda zakonom komplementarity. Pokial tam je chyba, polymeraza je schopna narusit fosfodiesterovu vazbu a vlozit tam spravny nukleotid. DNA-polymeraza je schopna nielen 5´-3´polymerizacnej aktivity, ale navyse uskutocnuje aj 3´-5´ exonukleazove procesy.

Missmatch repair – je opravny mechanizmus, ktory sa uskutocnuje po replikacii, kedy opravne mechanizmy kontroluju chyby DNA-polymerazy a overuju spravnost komplementarity.

Oprava DNA mimo obdobia replikacie: a) poskodenie jedneho vlakna DNA: ked dojde k poskodeniu len jedneho vlakna DNA, druhe sluzi ako templat a reparacne mechanizmy su schopne podla templatu nahradit chybajucu komplementarnu bazu. Mechanizmy:

  1. Oprava exciziou bazy(base excision repair): opravuje poskodenie jednej bazy. Poskodena baza je odobrata DNA-glykozylazou, chybajuce miesto je nasledne rozpoznane v DNA AP-endonukleazou, ktora prestrihne fosfodiesterovu vazbu. Chybajuca cast je doplnena DNA-polymerazou a nasleduje „zlepenie“ DNA ligazou.

  2. Oprava nukleotidu exciziou(Nucleotide excision repair – NER)- tymto mechanizmom su opravovane rozne abnormality baz ako: pyrimidinove dimery a 6,4-fotoprodukty. Pomocou NER enzymov je vystiepeny z DNA oligonukleotid(retazec obsahujuci niekolko nukleotidov spolu s poskodenymi – pyrimidinovymi dimermi). Nasledne su DNA polymerazou syntetizovane nove nukleotidy namiesto odstraneneho oligonukleotidu. Porucha daneho mechanizmu vedie k ochoreniu xeroderma pimentosum.

  3. Missmatch repair


b) poruchy oboch vlakien DNA: dvojvlaknove zlomy DNA(double-strand breaks – DSB) su povazovane za jedno z najzavaznejsich poskodeni DNA, ktore moze byt indukovane roznymi exogennymi aj endogennymi faktormi. Kedze neopravene alebo chybne opravene, DSB mozu iniciovat procesy, ktore vedu k mutageneze, karcinogeneze a bunkovej smrti, oprava tohto typu poskodenia DNA je vyznamna z hladiska udrziavania stability genomu a zivotaschopnosti buniek. Bunky si vyvinuli dve hlavne drahy zodpovedne za opravu DSB: homologicku rekombinaciu(HR) a nehomologicke spajanie koncov DNA(NHEJ).

Modely opravy DSB. Homologická rekombinácia. Červená a modrá dvojvláknová DNA (dsDNA) v tomto modele reprezentujú homologické sekvencie. V mieste DSB je dsDNA (červené zafarbenie) exonukleolyticky štiepená, čím sa vytvára 3' jednovláknový úsek DNA (ssDNA), ktorý invaduje homologickú intaktnú sekvenciu (modré zafarbenie). Následná fyzická výmena reťazcov DNA vytvára hybridnú molekulu medzi poškodenou a nepoškodenou DNA. Sekvenčná informácia, ktorá chýba v mieste DSB, je obnovená syntézou DNA (novosyntetizovaná DNA má zelené zafarbenie). Prekrížené molekuly DNA potom podliehajú migrácii prekrížených oblastí (znázornené čiernymi šípkami), rezolúcii Hollidayových štruktúr a ligácii DNA.Nehomologické spájanie koncov DNA. Zlomené konce DNA sú po vytvorení DSB upravené tak, aby vytvorili vhodné substráty pre priamu ligáciu. Pre opravu DSB procesom NHEJ nie je potrebná žiadna homológia. Hoci DSB môžu byť spojené presne, pomerne často sú vytvárané malé inzercie alebo delécie. Mnoho rokov bola homologicka rekombinacia povazovana za menej dolezitu drahu opravy DSB vo vyssich eukaryotoch. Avsak neskor bolo dokazane ze HR vyznamne prispieva k oprave DSB. Bunky nesuce mutacie v genoch pre HR reparacne mechanizmy su vo vseobecnosti citlive k ionizujucemu ziareniu.

NHEJ predstavuje u cicavcov hlavnu drahu opravy DSB, a kde klucovymi faktormi NHEJ su DNA-zavisla proteinkinaza(DNA-PK), komplex skladajuci sa z DNA ligazy IV a XRCC4, CERNUNNOS/XLF protein, a ARTEMIS protein.

Faktory ovplyvňujúce účinok žiarenia na živé systémy:
a) koncentrácia O2 v tkanivách - ak je zvýšená koncentrácia kyslíka v bunkách - zvýšená rádiosenzitivita (rádiosenzitivita - citlivosť buniek na ožiarenie)
b) sulfhydrylové skupiny (SH-), ak je znížené množstvo SH- skupín, potom sa zvyšuje rádiosenzitivita
c) výkonnosť mechanizmov zodpovedných za reparáciu poškodenej DNA - ak je znížená výkonnosť týchto mechanizmov, zvyšuje sa rádiosenzitivita.
d) fáza bunkového cyklu - zvýšená rádiosenzitivita počas mitózy a naopak znížená v neskorej S-fáze


9. Princípy paliatívnej rádioterapie, indikácie, prístrojové vybavenie, druhy žiarenia

Princípy paliatívnej RAT:


-cieľ: zlepšiť kvalitu života bez ovplyvnenia dĺžky prežitia


-indikácia: bolesť, útlak, krvácanie, rozpad tumoru, pri dis. zákl. ochorení., ťažkosti z postihnutia niekt. org, hroziace ťažkosti (fraktúra po mts)


-KI: zlý klin. stav, kachexia, bezvedomie


-relat. KI RAT: leukopénia, trombocytopénia, febrilita, hemoptoe


Indikácie paliatívnej RAT:


Účelom je dosiahnuť odstránenie obtiaží spôs. nádorom, dávky okolo 30-40 Gy, snazíme sa o minimaliz. vedľajších úč. a o čo najväčšie skrátenie času, kt. pac. strávi v zdrav. zariadení. Typicky sa využ. niekoľko veľkých dávok žiarenia.


Pozn.:


-mnohopčetný myelóm – osteolyt. ložiská – RAT zastaví progresiu ložiska, zmenší bolestivosť a príp. násled. osteoskleróza môže spevniť kosť

-mts do skeletu – RAT zmierňuje bolesti, znižuje incidenciu patolog. fraktúr

-miechová kompresia spôs. rôznymi tumormi – pri včasnej RAT – vedie k dekompresii, efekt zrovnateľný s chir. dekompresiou

-mts do mozgu – RAT – zmierňuje bolesti hlavy, zlepšuje motor. funkcie, odtraňuje dvojité videnie

-gliové tumory mozgu – predlžuje život, zmierňuje symptomatológiu

-nádory ORL obl. – zmierňuje bolesti, obtiaže pri prehĺtaní

-malígne lymfómy – zmierňuje príznaky pri sy. hornej dutej žily, odstraňuje príznaky útlaku zo zväčšených uzlín

-Ca pľúc – zmierňuje dušnosť, kašeľ, vykašliavanie krvy

-Ca ezofágu – zmierňuje prehĺtacie probl. a bolesti

-žlčové cesty – zmierňuje obštrukčný ikterus

-nádory malej panvy(konečník, uterus) – mienenie bolesti, krvácania

Prístrojové vybavanie:


terapeut. rtg prístroje, Co žiariče, lin. urýchlovače


druhy žiarenia:


viď ot. B/6


10. Rádioterapia nenádorových ochorení, indikácie a kontraindikácie, terapeutické schémy

Rozdiel medzi liečbou žiarením nádorových a nenádorových ochorení je vo:


výške dávky(nižšie dávky než pri paliatívnej RAT)


techniky ožarovania (jednoduchšie)


-môže doplňovať ostatnú liečbu al. sa indikuje po vyčerpaní ostat. liečeb. možností.


-ožiarenie : analgetický úč., spomalenie al. zastavenie degenereat. procesu, slabý baktricídny úč.


IND: choroby pohyb. ustr (degenerat + zapalové), kožné och., och. NS a očné och.



11. Ožarovacie techniky používané v rádioterapii nádorov

1. Ožarovanie jedným poľom: pri povrchovej RAT, pod povrchom, pri paliatívnom ožarovaní, pri nenádorovej RAT ,, keď sa maximum dávky spoterbuje priamo na povrchu

2. Ožarovanie 2 a viac poľami:

-technika 2 protiľahlých polí – pri malých ožarovaných objemoch, ožarovanie reg. LU pod povrchom

-technika 2 konvergentných polí – lúče zväzkov žiarenia zvierajú určitý uhol , aby na vstupnom poli nebola výstupná dávka z protiľahlého poľa,, keď je výhodné ožarovanie len z jednej strany

-technika 2 tangenciálnych polí (na seba kolmé) – postoperačná RAT po mastektómii

-technika 3 polí – Y,T technika – ožarovanie etmoid. dutín, močového mech. rekta, prevrátené Y – u žien keď chceme obísť vaječníky

-box technika(2 a 2 protiľahlé polia) – nádory v hĺbke, napr. v malej panve (krčku, tela maternice, rekta, prostaty)

3.Veľkoobjemové ožarovanie : veľkého objemu, veľkými poľami, z veľkej vzdialenosti

-mantle techniky


horná plášťová technika: ožarujú sa nadbránicové LU (krčné, supra, infraklavikulárne, axilárne, mediastinálne)

- dolná plášťová technika: podbránicové LU (paraaortálne, iliakálne, inguinálne bilat.)


-mantle tech – napr. pri malígnom lymfogranulóme. TD=36-40 Gy, denná frakcia 1.8 Gy


-technika hokejky – ožiarenie paraaortálnych, iliakálnych, inguinálnych LU homolat. (seminóm testis)

-celotelové ožiarenie – nízke dávky s nízkou dávkovou rýchlosťou, použitím megavoltových zdrojov s veľkými ožarovacími poľami – zahrňujú celé telo. Celk. dávka 8-12 Gy.

-liečba leukémie pred transplantáciou KD. Ako cytotoxická terapia s imunosupres. vplyvom.




12. Brachyterapia a jej vyuzitie v liecbe nadorov

Zdroj žiarenia je v úzkom vzťahu s nádorom, čo umožňuje aplikovať vysokú dávku žiarenia pri šetrení okolitého zdravého tkaniva.


Použitie:


-kuratívne ako samostatnú pri: malých nádoroch v počiatočných štádiách, ca krčka maternice, prostaty, dolnej pery, spodiny DÚ

- v kombinácii s externou RAT: inoperabilné nádory krčka maternice

- ako boost dávka pri ca mammy

- paliatívne v mieste recidívy

Rozdelenie podľa polohy zdroja žiarenia:


-intersticiálna brachyterapia: zdroj sa vpichuje do ložiska,, najčastejšie kuratívne alebo ako boost dávka v kombinácii s externou terapiou pri: ca prostaty(v stadiu T1,T2), na lôžko po operaci ca prsníka, carcinomu jazyka, carcinomu spodiny ustnej dutiny, paliatívne na ožiarenie recidívy, už aj predtým ožierených externou RAT (ca rekta, vagíny).

-intrakavitálna: zdroj sa vkladá do dutín,, inoperabilný ca krčka maternice – formou uterovaginálnej aplikácie,, inoperabilný ca tela maternice – formou tamponády uteru

-intraluminálna: zdroj sa vkladá do dutín,, paliatívne pri bronchogénnom ca, ca ezofágu, rekta

Muláž: pri veľmi zakrivených povrchoch (muláž 90Sr na oku pri pterígiu).


Rozdelenie brachyterapeutických zariadení: bz s automat. afterloadingom podľa dávkového príkonu:

-LDR – zariadenia s nízkou dávkovou rýchlosťou (0,4-2 Gy/h), využívajú zdroj žiarenia 60Co, 137Cs vo forme aktívnych guľôčok, tvarovanie vhod. ožarovaného objemu možno dosiahnuť pomocou 1-3 aplikátorov s vhodnou kombináciou aktívnych a neaktívnych guľôčok, do pac. zavedieme aplikátory, skontrolujeme ich polohu, pomocou plánovacieho sys. vypoč. izodózový plán, polohu akt. a neakt. guľôčok a dobu aplikácie pre každý aplikátor, pripojíme pac. k zariadeniu, nastavíme ožarovacie podm., zatvoríme ožarovňu, spustíme liečbu, aplikujeme 19-48 hod., po uplinutí ožarovacieho času sa guličky z aplikátora definitívne presunú do medztrezora (afterloading – autom. zavádzanie a odstraňovanie guličiek), vytlačí sa protokol so záznamom liečby.

-MDR – so strednou dávkovou rýchlosťou (2-12 Gy/h), zdroj žiarenia 192 Ir, viac frakcií denne s odstupom 1h, doba aplikácie 1 frakcie: 10-15 min

-HDR – s nízkou dávkovou rýchlosťou (viac ako 12 Gy/h), zdroj žiarenia 192Ir, polčas rozpadu 74,5 dňa (po 3 mes. treba zdroje ziareniavymeniť), malý valček 1,1 mm upevnený na konci lanka s možnosťou pripojenia k viacerým aplikátorom (max 18), celková doba jednej frakcie je 2- az niekoľko min.

LDR predstavuje jednorázové ožiarenie trvajúce niekoľko hod., HDR ožiarenie trvá niekoľko min. a podáva sa viac frakcií s redukovanou dávkou v ložisku – na dosiahnutie toho istého biol. efektu.

KI brachiterapie: nádorové postihnutie kosti al. jej lokalizácia blízko ložiska-nebezpečenstvo postradiačnej nekrózy (z dôvodu väčšej absorbcie v kostiach).

Nevýhoda brachiterapie: potreba celkovej al. lokálnej anastézy, dlhšia pripútanosť na lôžko (riziko tromboflebitídy).



13. Intrakavitalna brachyterapia, aplikácia, význam v otazke č. B12

14. Rtg terapia v liečbe nádorov: ožarovacie techniky, indikácie, výhody a nevýhody v otazke č B/11 a B/4

15.Megavoltová terapia nádorov, ožarovacie techniky, indikácie v otazke č B/11 a B/4

16.Druhy a zdroje žiarenia používané v rádioterapii

Hlavné druhy ionizujúceho žiarenia:


1. Elektromagnetické – vlnovo sa šíriace kvantum energie

- X-žiarenie: vzniká v

1/ rtg lampe pri zabrzdení el. na wolfrámovej anóde – nízkovoltážne rtg prístroje pod 100 keV – superficiálne lézie.


2/ lineárnych urýchlovačoch – vysokovoltážne žiarenie, 4-20 MeV – hlboké štruktúry. Vzhľadom na gama žiariče majú tieto vyšší šetriaci úč. na pokožku.


- Gama-žiarenie: vzniká pri rozpade jadier rádioaktívnych látok: 60Co ožarovače s polčasom rozpadu 5.26 roka s energiou 1.17-1.33 MeV – vzhľadom na malý rozdiel energií je možné gama-žiarenie považovať za homogénne s priemernou energiou 1.25 MeV (prehĺbkovú RAT).

2. Korpuskulárne žiarenie – energia sa prenáša prostredníctvom hmotných častíc charakter. urč. rýchlosťou, hmotnosťou a el. nábojom.

-a,b-častice, protóny, neutróny, mezóny.


-elektróny: energia 4-20 MeV, produkované v lin. urýchlovačoch. Ich hl. výhodou je absorbcia v tkanivách blízko povrchu s následným prudkým poklesom dávky do hĺbky so šetrením zdravého tkaniva za nádorom. Oblasť prudkého poklesu je závislá od energie elektrónov. Povrchové , pod povrchom ležiace nádory (Ca kože, sarkómy mäkkých tk., nádory hlavy, krku, prsníka).

-protóny: 60-300MeV vysokovoltážne žiarenie podobné gama, výhoda je konečný dobeh v danom prosterdí, takže podľa zvolenej energie nie je tk. ležiace za urč. hranicou zaťažené prakticky vôbec. v mieste dobehu vzniká tzv. „Braggovo maximum“ , protóny tu predávajú najväčšiemn. energie na jednotku svojej dráhy. Protóny sú v tkanive málo rozptylované, preto sa dajú vytvárať presne lok. zväzky. Liečba nád. v blízkosti rizikových štruktúr: uveálny melanóm, CNS.

Zdroje žiarenia:


Podľa spôsobu aplikácie delíme ožarovanie na vonkajšie(teleterapia) a na vnútorné (brachyterapia). Pri vonkajšom je zdroj žiarenia mimo tela pac., ožaruje sa zo vzdialenosti 1m. Pri brachyterapii sa žiarič zavádza priamo do obl. nádoru al. dutín, kt. s ním súvisia.

Pre vonk. ožarovanie sa použ. terapeut. rtg prístroje, Co ožarovače a lin. urýchlovače. Do zavedenia vysokovoltážnych Co ožarovačov sa uskut. liečba žiarením na terapeut. rtg prístrojoch s nízkou energiou žiarenia. Najvyššia dávka žiarenia sa dosahovala na koži a v nasled. tkanivových vrstvách sa žiarenie zoslabovalo. Koža bola rozhodujúcou štruktúrou limitujúcou dávku do nádoru. Dnes sa rtg ožarovače použ. len k liečbe kožných nádorov, paliat. ožarovaniu kostných mts a liečbe nenádorových och., napr. zápalové procesy pohybového aparátu. Co žiariče znamenali novú éru RAT, produkujú žiarenie s vysokou energiou , kt. poskytuje najvyššiu dávku pod povrchom kože a umožňuje vpravenie úč. látok do nádorového ložiska. Štandardom modernej RAT sú lineárne urýchlovače s vyššou energiou ako Co prístroje. Jej hlavica môže rotovať o 360 stupňov okolo pac. Nádor je tak ožaovaný z viacero uhlov, dávka žiarenia sa sčíta v nádore a znižuje sa dávka na zdravé org. Zväzok žiarenia je možné tvarovať systémom clon, aby jeho tvar a veľkosť odpovedali nádorovému ložisku a šetrilo sa okolie.

Vnútorné ožarovanie je charak. vysokými dávkami žiarenia priamo v oblasti nádoru a rýchlym poklesom dávky do okolia. Brachyterapia je nenahrad. liečebnou metódou u nádorov uteru, mammy, DÚ(dýchacie ústrojenstvo?). Použ sa tiež k zmierneniu obtiaží spôs. nádorovým zúžením priedušiek, ezofágu, žlčových ciest. Najdôlež. zdroj žiarenia Ra sa nahradilo rádioizotopmi, kt. sú bezpečnejšie z hľadiska radiačnej ochrany. v súč. sa brachyterapia robí pomocou automatických afterloadingových prístrojov. Do obl. nád. sa najprv zavedie aplikátor, po rtg kontrole jeho správnej pozície sa pripojí k prístroju, z kt. vych. rádioakt. iridiové zrno. Ožiarenie trvá niekoľko min.




17. Nežiadúce účinky rádioterapie na zdravé tkanivá, rádiodermatitída, štádia, liečba NÚ

NU- lokálne a celkové, akútne a neskoré.


Akútne reakcie: počas liečby, tesne po ukončení

Neskoré reakcie: vyskytnú sa s odstupom viac ako 6 mes (niekedy 10 i viac rokov)

Lokálne reakcie: zmenami norm. tkaniva v ožarovanom teréne, preto je nutné poznať toler. dávky pre jednotl. tk. , org.. najvyššie dávky žiarenia, kt. ešte nespôsobujú ireparabilné funkčné al. morfolog. zmeny tk. a orgánov.

Testis 1Gy, ovárium 2Gy, obl. pľúca pečeň 20-30Gy, mozog 60Gy.


Akútne zmeny na koži:


Rádiodermatitída:


-reakcia I.stupňa: Radiodermatitis erythematosa(erytém) – koža môže byť edematózna, postupne erytém tmavne, prech. do pigmentácie alebo do suchej deskvamácie – suchá olupujúca sa koža,

-reakcia II.stupňa: Radiodermatitis bullosa(vlhká deskvamácia) – pľuzgiere, splývajú a vytvárajú mokvavé plochy, koža edematózna,plochy pokrývajú príškvarkami, hojenie zdĺhavé,

-reakcia III.stupňa: Radiodermatitis escharotica(necrotica, skorý vred) – fialové sf., zdurenie, pálčivá bolesť, často druhotne infik. nejaví tendenciu k hojeniu, prech. do chron. vredu.

Akútny vred vzniká najč. na miestach so zle prekrvenou spodinou al. v miestach ,kt. už boli ožarované.




18. Nežiadúce účinky rádioterapie na zdravé tkanivá: rádiomukozitída, symptomatológia, štádia, liečba NÚ

Viaceré cytostatiká ako aj RAT môžu viesť k vzniku bolestivého začervenania až ulcerácií v obl. slizničných povrchov.


Rádiomikozitída:


1.radiomucositis erytematosa s edémom


2.r. exudatíva s tvorbou fibrínových povlakov


3.r. ulcerosa


Akútne zmeny v DÚ.


Najčastejše sa vyskytuje stomatitída. Pred začatím RAT - pozrieť chrup, ošetriť zuby, skontrolovať protézu. Doch. aj k postihnutiu chuť. pohárikov: pachute, znížení vnímanie chuťových podnetov. Postihnutie slinných žliaz – suchosť v ústach/xerostómia a sťažené prehĺtanie.

Liečba: Pri ožarovaní je veľmi dôležitá hygienaDU, vyplachoanie po každom jedle, nefajčiť, nepiť alkohol, nejesť ľadové, horúce, dráždivé jedlá. Hojenie urýchľuje rozp. tbl. Pantenolu v DU, výplachy KMno4, repíkom, Florsaminom. Pri druhost. reakcii – natieranie roztokom genciánovej violeti. Prispôsobiť stravu (kašovitá). V príp. závažnej mukozitídy môže byť znemožnený perorálny príjem potravy a indik. úplná parenterálna výživa. Vpríp. bolesti – analgetiká. Poškod. slizničného povrchu doch. k odstráneniu slizničnej bariéry, a tak k zvýšenému vstupu infekcie. V príp. prít. súčasnej infekcie- atb, antimykotiká

Akútne zmeny na sliznici čreva:


Tenké črevo – najcitlivejšia časť GITu: začervenanie, edém sliznice, vredy pokryté pablanami – porucha resobcie. Účinok žiarenia na hladké sv. : urýchľuje sa peristaltika – hnačky, zmena mikroflóry – meteorizmus, Hč+rektum podobne. V obl. rekta – proktitída/zapal postihujuci zvacsa oblast konecnika/, časté stolice mäkkej konzistencie s prímesou hlienu a krvi. Zjazvovatenie pri hojení – stenóza, u žien – rektovaginálna fistula.


Liečba: diéta, ľahkostráviteľná strava, obmedzenie tukov, strava nespôs. nafukovanie, vit, miner, tekutiny!

Pri výraznejších ťažkostiach: parent. výživa, adstringenciá/zrazanim bielkovin zahustuju povrch koze alebo sliznic a tym znizuju prekrvenie a tlmia sekreciu aj resorpciu/, črevné dezinficienciá, atb.



19. Nežiadúce účinky rádioterapie na zdravé tkanivá: technické možnosti ochrany zdravých tkanív pred poškodením


v otázke č. B/18


Ochrana: rozne lieciva(antioxidanty/selen, vit. E/, amifostin,


voskove filtre(na usmernenie lucov, ochranu zdraveho tkaniva)


masky na hlavu(zo specialneho termoplastickeho materialu, ktory sa v teplej vode zahreje a po vychladnuti zachovava pozadovany tvar)


olovene kryty(tvarovane do pozadovanych foriem, casto pri vonkajsom ozarovani)



20. Nežiadúce účinky rádioterapie na kostnú dreň a parenchymatózne orgány ( srdce, pľúca, gonády )


Hemopoetické tkanivo (KD) patrí medzi najcitlivejšie na ionizujúce žiarenie.


-pokles Leu – vedie k zníženiu imunity, pokles pod 2.5-2x10_9/l je indik. na prerušenie RAT, Ly sú krv. elem. najcitlivejšie, granulocyty relat. rezist.

-pokles Ery – znižuje sa saturácia tkaniva kyslíkom – v nádorovom tk. to má za následok zníženie citlivosti na RAT.

-trombocytopénia – vzniká v 2-3. tyždni po ožiarení.

Srdce – zmeny pulzu, tk, ekg

Gonády – k najcitlivejším tkanivám,, muži: prechodná infertilita-po dávke 2.5 Gy, trvalá po 5-6 Gy,, ženy: dočasná infertilita – 1.7 Gy, trvalá 6-7 Gy, kastračná dávka: 8-12 Gy

Obličky: neprekročiť 20 Gy za 5 t. ,, akútna radiačná nefritída: anémia, hypertenzia, albuminúria, únava, lumbalgie, perimaleolárne edémy.

Močový mechúr: rádiorezistentný, radiačná cystitída s dyzurickými ťažkosťami – až ulcerácie – až hemoragická cystitída

Pečeň: poškodenie parenchýmu po 39 Gy

Oko: šošovka: radiačná katarakta – poruchy videnia až slepota (2Gy jednorazovo, 4 Gy za 4t.) , rohovka: keratitis ,, krvácanie do sietnice, radiačná konjuktivitída, iridocyklitída, glaukóm



21. Postradiačný syndróm, príčiny, symptomatológia a liečba


Postradiacny syndrom:


Je celková reakcia org. liečeného RAT. Je komplexom nádorov:


-úč. žiarenia, deštrukcie nádoru, psychického stavu pac.


subj. príznaky: únava, ospalosť, nespavosť, vracanie


obj. príznaky: zmeny KO, zmeny funkcií org.(tenezmy, hnačky, dyspnoe)


Závisí od : veľkosti dávky, veľkosti ožarovaného objemu, lokaliz. ožarovanej obl., druhu žiarenia, celk. stavu pac.


Liečba: Symptomatická – antiemetiká, črevné adstringenciá, infúzna a polyvit. terapia, anxiolytiká, pitný režim


Chronické zmeny po RAT:

-vznik na podklade akútnych zmien al. bez nich, vývoj pomaly, majú progresívny charakter, ťažko sa liečia


-väčšina má príčinu v poškodení spojiva a malých ciev


-koža: atrofia, ekzém, teleangiektázie(rozšírením kapilár), pigmentácia, fibróza, chron. vred


-sliznica: xerostómia


-ezofág: stenotizujúca fibróza


-žalúdok: ulcerácie


-tč: atrofia, fistuly, uvoľnenie chirurgickej anastomózy


-rektosigma: stenóza rekta, rektovag. fistula


-mozog, miecha, hlavové nervy: ložisková rádionekróza, chron. progres. radiačná myelopatia, radiačná neuropatia


-pľúca: fibróza s retraktívnymi zmenami, radiačná fibrózna pleuritída


-obličky: poškodenie glomerulov


-uretery: stenóza


-močový mech.: zvraštenie (po ťažkých uroinfektoch a hemoragickej cystitíde)


-srdce: chron. perikarditída


-kosti, svaly, chrupky: najrezistentnejšie, zastavenie rastu u detí



22. Postavenie rádioterapie v multimodálnej liečbe malígnych nádorov


RAT – teóriou a praxou liečebnej aplikácie ioniz. žiarenia pri rôznych chorob. stavoch, najmä pri zhubných nádoroch, objav Xlúčov 1895, rádioaktivity 1896 Becqerelom, neskôr liečba Ra, zavedenie kontrst. rtg, vysokoenergetického žiarenia – nádory ležiace v hĺbke, dnes väčšia prenikavosť a nízka povrchová dávka. RAT 2. najefekt. metóda liečby, použitie u 50% pac. Dnes Ra vystriedal Co, vysokoenergeticke korpuskularne ziarenie, ktore lepsie chrania kozu a prenikaju hlbsie.

Hlavné druhy ionizujúceho žiarenia:


1. Elektromagnetické – vlnovo sa šíriace kvantum energie

- X-žiarenie: vzniká v

1/ rtg lampe pri zabrzdení el. na wolfrámovej anóde – nízkovoltážne rtg prístroje pod 100 keV – superficiálne lézie.


2/ lineárnych urýchlovačoch – vysokovoltážne žiarenie, 4-20 MeV – hlboké štruktúry. Vzhľadom na gama žiariče majú tieto vyšší šetriaci úč. na pokožku.


- Gama-žiarenie: vzniká pri rozpade jadier rádioaktívnych látok: 60Co ožarovače s polčasom rozpadu 5.26 roka s energiou 1.17-1.33 MeV – vzhľadom na malý rozdiel energií je možné gama-žiarenie považovať za homogénne s priemernou energiou 1.25 MeV (prehĺbkovú RAT).

2. Korpuskulárne žiarenie – energia sa prenáša prostredníctvom hmotných častíc charakter. urč. rýchlosťou, hmotnosťou a el. nábojom.

-a,b-častice, protóny, neutróny, mezóny.


-elektróny: energia 4-20 MeV, produkované v lin. urýchlovačoch. Ich hl. výhodou je absorbcia v tkanivách blízko povrchu s následným prudkým poklesom dávky do hĺbky so šetrením zdravého tkaniva za nádorom. Oblasť prudkého poklesu je závislá od energie elektrónov. Povrchové , pod povrchom ležiace nádory (Ca kože, sarkómy mäkkých tk., nádory hlavy, krku, prsníka).

-protóny: 60-300MeV vysokovoltážne žiarenie podobné gama, výhoda je konečný dobeh v danom prosterdí, takže podľa zvolenej energie nie je tk. ležiace za urč. hranicou zaťažené prakticky vôbec. v mieste dobehu vzniká tzv. „Braggovo maximum“ , protóny tu predávajú najväčšiemn. energie na jednotku svojej dráhy. Protóny sú v tkanive málo rozptylované, preto sa dajú vytvárať presne lok. zväzky. Liečba nád. v blízkosti rizikových štruktúr: uveálny melanóm, CNS.

Cieľ liečby:


-kuratívna: zbaviť pac choroby, dosiahnuť vyliečenie


-paliatívna: zbaviť pac príznakov, docieliť úľavu ak nie je nádej na uzdravenie


Radiačná onkológia:


-predoperačná RAT – ca recti


-peroperačná – ca mammy, pankreasu


-postoperačná – ca mammy, hlavy a krku, CNS


Gray/Gy/: jednotka abs. dávky, 1Gy=1Jxkg_-1, 1Gy=100rad



23. Tolerančná dávka a jej význam v rádioterapii malígnych nádorov


Lokálne reakcie: zmenami norm. tk. v ožarovanom teréne. preto je nutné poznať tolerančné dávky pre jednotl. tkanivá, orgány: najvyššie dávky žiarenia, kt. ešte nespôsobujú ireparabilné funkčné alebo morfologické zmeny tkanív, orgánov.

-testis 1Gy, ovárium 2 Gy, obličky, pľúca, pečeň 20-30 Gy, mozog 60 Gy.

-rektum 60 Gy, mm 60-65 Gy, TČ 45-50 Gy, oblička 20 Gy, miecha 45-50 Gy



24. Adjuvantná rádioterapia, neoadjuvantná rádioterapia, indikácie, význam


Adjuvantná liečba – cht, ht, rat – sa použ. pri tých nádoroch, kde sa predpokladá pri klin. lokalizovanom št. prítomnosť mts. Tieto nie sú bežnými zobraz. met. zistiteľné. ale zvyšujú riziko vzniku manifestných mts. Adjuvantná terapia sa podáva s kuratívnym cieľom, môže teor. mikromts zničiť. Má však vedľajšie úč – zhoršenie stavu pac.

Profylaktická / adjuvantná RAT – po chi. liečbe na zabezpečenie reg. lymf. oblastí drénujúcich primárny nádor, pri orofaryng. ca, ca p+úc, mammy, CRC, ca vulvy, seminóme, MM. Technika AdjRAT pokrýva LU aj lôžko a jazvu, pri predpoklad. mikromts postačuje na ich zničenie nižšia dávka – možnosť ožiarenia celého org.(mozog pri malobunk. ca pľúc a leukémiách). Patrí sem aj veľkovolumová RAT pri malíg. lymfómoch, popri postihnutých LU pokrýva rozsiahle nepostihnuté obl dolného/ horného torza tela.

Profylaktická RAT po CHT – u pac s malígnami lymfómami a sarkómami mäkkých tk, aplikuje sa na miesta pôvodne voluminóznych nádorových manifestácií, kt po CHT úplne ustúpili, toto miesto býva často miestom recidívy.


Neoadjuvantná liečba – pred operáciou s cieľom zmenšiť primárny nádor/downstaging a tiež s cieľom zničiť mikromts., tento postup môže zlepšiť resekovateľnosť nádoru a viesť k zach. fcie orgánu al. tk. Je spojená s rizikom neúčinnosti a zbytočného oddialenia chir. výkonu, v žiadnom prípade však nepredstavuje štand. postup pre všetky nádory. Použ. sa len v tých indikáciách, pri kt. sa pomocou klin. štúdií preukázal jej prínos.



25.Intersticiálna a intraluminálna brachyterapia v liečbe nádorov vid otazka b/12




----------------------------------------------------3.odsek---------------------------------------------------------------------------------------

1. Čo je to protinádorová chemoterapia ( CHT ), jej využitie a základné princípy CHT – cytostatiká a bunkový cyklus, Skipper a Schabelov model, rozdelenie cytostatík podľa jednotlivých fáz bunkového cyklu a uviesť príklad

Protinádorová CHT:


-podávanie liekov s cytotoxickým úč. na elimináciu nádorových buniek, kt. môžu mať syntetický pôvod al. ide o deriváty prírodných látok


Základné princípy CHT:


Cytostatiká úč. na proliferujúce bunky. Podľa zásahu do BC sa cytostatiká delia na:




  • fázovo nešpecifické – pôsobia v priebehu celého cyklu, prednostne na bunky v generačnom cykle/väčšina alkylačných, niekt. protinádorové atb. Liečebná odp. závisí od dávky. Pri väčšej dávke možno usmrtiť väčšiu frakciu nádorových buniek.

  • Fázovo špecifické – prednostne na bunky v urč. fáze, úč. závisí od dávky, času podávania. Ak sa zvýši dávka nad prahovú hodnotu, nedoch. k ďalšiemu zvýšeniiu úč. Na zvýšenie úč. treba preto predĺžiť čas aplikácie(kontin. infúzia), keď viac nád. buniek vstúpi do senzitívnej fázy/antimetabolity.


Skipner a Schabelov model:

Rast nádoru je exponenciálny, až kým nedosiahne hranicu letálneho množstva nádoru. Čas, kt. potrebuje nád. na rast z počtu 10x6 nád. buiek na 10x9(=hranica detekovateľnosti nád.) je rovnaký ako čas poterbný na rast z 10x9 na 10x12(=hranica letality). Dávka CHT zničí vždy konšt. % buniek nie košt. počet a to nezávisle od rozsahu nádoru.

Ak dávka CHT zničí 99% nád. buniek=pokles z 10x11 na 10x9, nasled. cyklus spôsobí pokles na 10x7, ešte 4 cykly teba podať, aby sme zničili aj posl. nád. bunku. Čím je nádor väčší , tým je menšia jeho rastová frakcia (rastie pomalšie). Čím je menšia, tým je menej citlivý na CHT. Čím je nádorová masa väčšia, tým je menej ciltivá na CHT. Preto liečbu začíname čo najskôr – menšia masa je cilivejšia na CHT a rýchlejšie a ľahšie sa eliminuje.


Efektivita CHT závisí od dávky: čím je dávka vyššia, tým viac nád. buniek sa zničí. Pri vysokých dávkach však dosahuje účinnosť plató. Účinnosť cytostatík, kt. pôs. nezávisle od BC úmerne stúpa s dávkou. Účinnosť fázovo špec. cytostatík sa dá zvýšiť predĺžením doby expozície. Tak a zvýši mn. buniek, kt. sa dostanú do danej fázy BC.

Terapeutický index cytostatík: aj norm. bunky sú citlivé, ale nádorové sú citlivejšie a ich reparačné mech menej dokonalé. Toxicita, kt. postihuje norm. tk. pri danej dávke a tým znemožní zvýšenie dávky je Toxicitou, kt. limituje dávku. Dávka tesne pod ňou je max tolerovaná dávka.



2. Rozdelenie cytostatík, mechanizmus účinku – antimetabolity, alkylačné látky, interkalačné látky, látky s rádiomimetickým účinkom, inhibítory mitózy, inhibítory topoizomeráz, inhibítory protosyntézy, látky s kombinovaným účinkom. Stručná charakteristika jednotlivej skupiny a uviesť aj príklad

Rozdelenie cytostatík:


1. Alkylačné látky




    • poškodzujú funkciu bunky prenosom alkylačných skupín na amino-, karboxylové, sulfhydrylové, alebo fosfátové skupiny biologicky dôležitých molekúl, ako sú nukleové kyseliny (DNA, RNA) a proteíny. Výsledkom alkylácie je porucha funkcie transkripčných a translačných procesov.




    • väčšina spôsobuje alkyláciou prepojenie dvoch vlákien DNA, čím dochádza k jej poškodeniu




    • nie sú špecifické pre určitú fázu bunkového cyklu




    • ich pôsobenie je charakterizované lineárnym pôsobením, t.j. zničia vždy konštantné percento buniek v určitej dávke




    • rezistencia na alkylačné látky závisí od schopnosti bunky opraviť poškodené nukleové kyseliny




    • patrí sem: amsakrin, busulfan, chlorambucil, cyclofosfamid (CFA), ifosfamid (IFO), melfalan, mechloretamín (nitrogen mustard), deriváty nitrozourey (karmustin=BCNU, lomustin=CCNU), streptozocin, thiotepa, cisplatina (cDDP), karboplatina (CBDCA), oxaliplatina, dakarbazín (DTIC), prokarbazín,






2. Antimetabolity


  • niektoré antimetabolity sú štrukturálnymi analógmi normálnych molekúl, ktoré sú nevyhnutné pre rast a delenie bunky. Iné antimetabolity inhibujú enzýmy, ktoré sú nevyhnutné pre syntézu esenciálnych látok. Ich hlavným účinkom je zásah do syntézy DNA.




  • pôsobia hlavne v S-fáze bunkového cyklu a ich najväčšia účinnosť sa prejavuje v prípade rýchle sa deliacich buniek




  • ich pôsobenie je charakterizované nelineárnym pôsobením, t.j. po dosiahnutí určitej dávky sa už nezvýši percento zničených buniek




  • patrí sem: azacitidín, kladribín, fludarabín, cytarabín, 5-fluorouracil, kapecitabín, uracil/tegafur (UFT), Ca-leucovorín, gemcitabín, hydroxyurea, merkaptopurín, metotrexát, pentostatín, thioguanín, raltitrexed, pemetrexed, trimetrexát,




3. Antitumorózne pôsobiace antibiotiká


  • sú odvodené od mikroorganizmov




  • zvyčajne nie sú špecifické pre určitú fázu bunkového cyklu a zvyčajne je ich podanie výhodné v prípade pomaly rastúcich tumorov s nízkou rastovou frakciou




  • pôsobia rozličnými mechanizmami. Niektoré zasahujú do DNA pomocou procesu interkalácie




  • patrí sem: aktinomycín D, bleomycín, daunorubicín, adriamycín (doxorubicín), epirubicín, mitoxantron, mitomycín C.




4. Látky ovplyvňujúce deliace vretienko


  • patria sem látky, ktoré sa viažu na mikrotubulárne proteíny, čím inhibujú vytvorenie deliaceho vretienka a pôsobia na M-fázu bunkového cyklu (vinka alkaloidy), alebo spôsobujú stabilizáciu deliaceho vretienka, čím bránia jeho depolymerácii, a tak vedú k tvorbe nefunkčných mikrotubulov (taxány)




  • patria sem: vinka alkaloidy – vinkristín, vindesin, vinblastín a taxány – doxetaxel, paclitaxel




5. Inhibítory topoizomerázy


  • DNA-topoizomerázy sú enzýmy, ktoré upravujú DNA topológiu a naviazaním sa na DNA zabezpečujú rozmotanie DNA dvojzávitnice, a tak umožnia prípravu na bunkové delenie. Topoizomerázy I relaxujú dvojzávitnicu DNA a topoizomerázy II katalyzujú rozpad DNA dvojzávitnice. Topoizomerázy sú nevyhnutné pre transkripciu, replikáciu a mitózu.




  • Medzi inhibítory topoizomeráz patria: kampotecínové deriváty (irinotecan a topotecan), ktoré inhibujú topoizomerázu I a epipodofylotoxíny (etopozid, tenipozid), ktoré inhibujú topoizomerázu II. Aj cytostatiká z iných skupín, okrem iných účinkov, blokujú tiež topoizomerázy (napr. amsakrin, antracyklíny).




6. Iné


  • patrí sem: anagrelid, L-asparagináza, estramustin, hexamethylamín, imatinib mesylát, levamizol, suramin, talidomid




7. Hormonálne prípravky


  • patria sem: kortikoidy, mitotan, androgény, antiandrogény, estrogény, antiestrogény, inhibitory aromatázy, LH-RH analógy




8. Cytoprotektívne látky

  • patrí sem: amifostin, dexrazoxan (kardioprotektívum podávané u rizikových pacientov liečených adriamycínom, alebo po dosiahnutí jeho kumulatívnej dávky 300mg/m2 )


9. Monoklonálne protilátky


  • patrí sem: cetuximab (anti-EGFR1), bevacizumab (anti-VEGF), trastuzumab (anti-Her2neu, t.j. anti-EGFR2), rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti CD52), gemtuzumab ozogamycín (protilátka anti-CD33 konjugovaná s kalicheamycínom),




10. Hemopoetické rastové faktory


  • patrí sem: erytropoetín, G-CSF (granulocyty stimulujúci faktor), GM-CSF (granulocyty-monocyty stimulujúci faktor), opreleukin (IL-11, rastový faktor pre trombocyty)




11. Iné biologické látky a malé molekuly


  • patrí sem: interferon alfa, interleukin-2, adoptívna imunoterapia [CTL = cytotoxické T-lymfocyty, LAK = lymfokínmi-aktivovaní zabíjači (lymphokine-activated killers)], bortezomib, inhibítory farnezyltransferázy, tzv. malé molekuly (inhibítory kináz) – erlotinib, gefitinib, sunitinib,




12. Diferenciačné látky


  • patrí sem: tretinoin (all-transretinová kyselina), bexarotén




13. Skúmané látky


  • patrí sem: génová terapia, antisense-nukleotidy





3. Postavenie protinádorovej CHT v rámci komplexnej protinádorovej liečby – ciele CHT, čo je limitujúci faktor pre CHT, kombinácia CHT s inými modalitami – chirurgická liečba, RT, biologická liečba

Chemoterapie je dnes v každém případě nepostradatelnou metodou léčby nádorových onemocnění a její podíl na celkovém úspěchu vyplývá z obrázku.

Obr. Uplatnenie CHT v komplexnej liečbe nádorových ochorení. Je vyznačený podiel liečebnej. paliatívnej a adjuvantnej CHT.

Přibližně u dvou třetin nemocných se nádor odhalí v lokalizovaném stadiu a zhruba polovina těchto nemocných může být vyléčena lokálními léčebnými metodami (operací, ozářením). U zbývající poloviny jsou tyto metody nedostačující. Chirurg sice může odstranit i značně objemný nádor, radioterapie zabrání jeho recidivě, ale diseminované (roztroušené, rozptýlené) onemocnění může ovlivnit výhradně chemoterapie. Protože v období operace nelze vyloučit přítomnost mikrometastáz, cytostatická léčba může přispět k likvidaci této zbytkové populace nádoru. To je cílem tzv. adjuvantní chemoterapie podávané v návaznosti na chirurgickou léčbu nebo radioterapii. Třetina nemocných přichází s pokročilým onemocněním. Ačkoliv téměř u poloviny těchto nemocných má chemoterapie výrazný léčebný účinek, bývá tento účinek dočasný, kdežto kurativní účinek (tj. trvalé vyléčení) zaručí chemoterapie jen asi u 4 % nemocných. Proto se hledají možnosti jak účinnost chemoterapie posílit.

Ciele CHT: podávanie liekov s cytotox. úč. na elimináciu nád. buniek, kt. môžu mať syntetický pôvod al. ide o deriváty prír. látok.

Limitujúci faktor pre CHT:


Terapeut. index cytostatík: aj norm. bunky sú citlivé, ale nádorové sú citlivejšie a ich reparačné mech. menej dokonalé. Toxicita, kt. postihuje norm. tk. pri danej dávke a tým znemožní zvýšenie dávky je toxicitou, kt. limituje dávku. Dávka tesne pod ňou je max. tolerovaná dávka.

Kombinácia CHT s inými modalitami:


Adjuvantná CHT – doplňuje al. zvyšuje úč. inej zákl. liečebnej met. (chir. liečba, RT). Cieľ: zlikvidovať zbytkovú populáciu nád. buniek = mikro mts – bunky kt. unikli úč. prvotnej liečby a zaistiť tým def. uzdravenie al. predĺžiť dobu prežitia. Zbytková populácia – môže byť početná , lebo pri poklese pod 10_9 nemožno prít. nádoru zistiť. Hlavne okolnosti na kt. závisí úspech adjuvantnej CHT:

-výber pac. (vylúčiť pac s malou pravdepod. subklin. ch., s vysokým rizikom toxicity/znižuje sa tolerancia CHT)

-výber cytostatík (z komb. vylúčiť látky ,kt. vyvolávyjú neskoré prejavy toxicity, prednosť antimet. pred alkyl.)

-určenie dávky cytostatík (max. tolerované dávky)

-vhodný okamih podania (čo najskôr – mikromts, perioperačne)

typ nádoru (nevhodná u nádorov s malou invazivitou-kožné ca, chemorez. nád., u nádorov kde druhotná liečba môže v značnom percente zaručiť priaznivý úč.-lymfómy).


Neoadjuvantná CHT – podanie cytostatickej liečby pred operáciou. Výhody: zmenšenie nádoru – uľahčuje operabilitu, prienik cytostatika je lepší pre intaktné cievne zásobenie, celkový stav pac. je lepší – lepšia tol. liečby. Ukazuje citlivosť nád. na zvolenú CHT. Podávajú sa 3 liečebné cykly a po nich nasleduje operácia. Riziká: pokiaľ nie je nádor k zvoleným cytostatikám citlivý môže sa pri odklade op. zmeniť v inoperabilný, može sa modifik., presné urč. štádia, čo ovplyvní rozhodovanie o ďalšej poterbnej liečbe, odp. na CHT môže byť mim. dramatická, čo môže viesť operatéra k rozhodbutiu o neprimerane malom rosahu op. Pac je ohrozený rec. – môže to tiež prispieť k lzepšeniu kvality života, lebo umožní zach. postihnutého org.

Kombinovaná CHT: simult/ sekvenčné podávanie cytostatík, pričom sa berie do úvahy mechanizmus pôsobenia cytostatika.


  • Liečba prvej línie . overená kombinácia, pokiaľ nie remisia – druhá línia ,




  • Druhá línia: pri ďalšich relapsoch – salvage therapia=záchranná terapia- nové cytostatiká aj v monoterapii. pod súhlasom pac. inak monoterapia len výnimočne/hematolog malignity(CLL), ohran. nádory(inzulinóm – streptozotocin), monoterapia tiež u geriatrických pac., špatný celkový stav s nádorovou kachexiou – v týchto príp. má monoterapia len paliatívny úč.





4. Vseobecne pravidla racionalnej CHT, principy a ciele kombinovanej CHT


Všeobecné pravidlá racionálnej CHT:


-liečbu začať čo najskôr, do 4 t. od operácie podať prvú dávku cytostatík, podávať cyklicky (1x za 3-4 t.), aby sme chránili zdravé tk. (hl. krvotvorné bunky), správna dávka cytostatika, podávať kombinovanú CHT – väčší redukčný úč. + znižuje riziko rezistencie (účinnosť = bezpečnosť)


-liečiť ďalej aj po dosiahnutí kompletnej remisie – môžu zostať prítomné mikromts, v prípade rezist. zmeniť kombináciu cytostatík, spolu s CHT podať podpornú liečbu lebo sa liečia NÚ, zlepšuje sa efektivita liečby cytostatikami, multimodálny typ liečby (napr. s RAT = konkomitantná), treba ohodnotiť liečebnú odpoveď


Princípy a ciele kombinovanej CHT:


Monoterapia sa používa zriedka, často kombinovaná CHT: podaávanie kombinácie viacerých cytostatík súč. al. v časovej následnosti. Cieľom je zvýšenie intenzity liečby bez zvýšenia toxicity, tým dosiahneme vyššiu efektivitu.


Pravidlá pre kombinovanú CHT:

-komb. cytostatiká ,kt. sú v liečbe daného och. účinné v monoterapii, kombinovať cytostatiká s rôznam mech. úč. , s rozdielnou toxicitou, podávať cytostatiká v max. tolerovanej dávke, podávať v pravidelnom režime (kde interval medzi cyklami je len taký krátky, aby umožnil regeneráciu zdravých tkanív).


Podľa Goldieho-Coldmanovej hypotézy sú už v čase dg. v nádore prít. rezistentné bunky , vzniknuté spontánnymi mutáciami v dôsledku vnútornej genetickej instability. Treba začat CHT okamžite, kým je rozsah nádoru malý, využiť všetk efektívne cytostatiká hneď od zač. liečby v kombinácii, ak to nie je možné pre toxicitu, podávať ich v altenujúcich al. hybridných režimoch: - liečebné scémy s komb. cytostatík bez skríženej rezistencie, kde sa jednotl. komb. podávajú vrámci jedného cyklu.

Nottonov-Simonov model odporúča:

-sekvenčné podávanie CHT: jednokombinácia sa podáva viac cyklov, podáva sa max. dávka každej kombinácie v každom cykle: najskôr sa eliminujú najcitl. rýchlo rastúce bunky , až potom sa prejde na alternujúci režim: eliminujú sa rezistentnejšie pomalšie rastúce čo najefekt. alternatívnym režimom.


Jednotl. komponenty sa podávajú: simultánne al. sekvenčným sp – bežnejší a účinnejší. Pri výbere cytostatika zohľadňujeme hl. mech. úč: kombinácia cytostatík s rozdielnym MÚ zničí populáciu nád. buniek väčšieho rozsahu.


5. Indikacie a kontraindikacie CHT, dolezity faktor pre podanie CHT, rozdelenie nádorov podľa citlivosti na cytostatiká


Indikácie:


-diseminovaný nádorový proces, prít. mikromts, primárna citlivosť nádoru na CHT, histologický ty=grading, štádium(hl. pokročilejšie)=staging

-nevyhnutné podm. pre indikáciu: histologicky potvrdená dg. nádorového och., merateľné nádorové lézie, dost. performance skore (hodnotenie celk. stavu pac.), výživa, minimálne dreňové, renálne a hepatálne funkcie (pulmonálne a kardiálne), dostupný monitoring a podporná starostlivosť.

Kontraindikácie:


-pecitlivelosť na urč. prípravok, gravidita, laktácia,


-CHT nepodávame: kachexia, terminálne št., vysoká polymorbidita, útlm krvotvorby, mnohopočetné mts chemorezist. nádoru


-paliatívnu CHT prerušujeme ak po cykloch nezazn. odp.


-relat. KI: ak má CHT len paliatívny úč. a NÚ môžu chorého ohroziť viac ako samotné ochorenie – zhorší kvalitu života, skráti dobu prežitia.


Rozdelenie nádorov podľa citlivosti na cytostatiká:



6. Klinicke vyuzitie CHT, jej vyhody alebo limitacie


Primárna CHT: liečba prvej línie – volíme komb. cytostatík s dost. preverenou úč. na daný nádor. Pokiaľ sa nedosiahne remisia al. pri relapse volíme komb. druhej línie.

Záchranná/savage CHT: sekundárna – pri progresii al. ďalších relapsoch chemosenzit. nádoru. Môžeme podať i celkom nové cytostatiká v monoterapii.

Neoadjuvantná CHT: podanie cytostatickej liečby pred operáciou. Výhody: zmenšenie nádoru – uľahčuje operabilitu, prienik cytostatika je lepší pre intaktné cievne zásobenie, celkový stav pac. je lepší – lepšia tol. liečby. Ukazuje citlivosť nád. na zvolenú CHT. Podávajú sa 3 liečebné cykly a po nich nasleduje operácia. Riziká: pokiaľ nie je nádor k zvoleným cytostatikám citlivý môže sa pri odklade op. zmeniť v inoperabilný, može sa modifik., presné urč. štádia, čo ovplyvní rozhodovanie o ďalšej poterbnej liečbe, odp. na CHT môže byť mim. dramatická, čo môže viesť operatéra k rozhodbutiu o neprimerane malom rosahu op. Pac je ohrozený rec. – môže to tiež prispieť k lzepšeniu kvality života, lebo umožní zach. postihnutého org.

Adjuvantná CHT: doplňuje al. zvyšuje úč. inej zákl. liečebnej met. (chir. liečba, RT). Cieľ: zlikvidovať zbytkovú populáciu nád. buniek = mikro mts – bunky kt. unikli úč. prvotnej liečby a zaistiť tým def. uzdravenie al. predĺžiť dobu prežitia. Zbytková populácia – môže byť početná , lebo pri poklese pod 10_9 nemožno prít. nádoru zistiť. Hl. okolnosti na kt. závisí úspech adjuvantnej CHT:

-výber pac. (vylúčiť pac s malou pravdepod. subklin. ch., s vysokým rizikom toxicity/znižuje sa tolerancia CHT)

-výber cytostatík (z komb. vylúčiť látky ,kt. vyvolávyjú neskoré prejavy toxicity, prednosť antimet. pred alkyl.)

-určenie dávky cytostatík (max. tolerované dávky)

-vhodný okamih podania (čo najskôr – mikromts, perioperačne)

typ nádoru (nevhodná u nádorov s malou invazivitou-kožné ca, chemorez. nád., u nádorov kde druhotná liečba môže v značnom percente zaručiť priaznivý úč.-lymfómy).


Kurabilná: cieľom je vyliečenie. Musí byť agresívna, radikálna s využitím vš. možností podpornej liečby.

Paliatívna: cieľom je zmierniť príznaky a zlepšiť kvalitu života

Indukčná: je prvá útočná liečba, jej cieľom je navodiť remisiu, skladá sa z niekoľkých cyklov kombinovanej CHT.

Intenzifikačná: má zmenou kombinácie CHT ovplyvniť bunky necitlivé na cytostatiká pôvodnej kombinácie a ďalej redukovať nádorovú populáciu.

Udržiavacia CHT: malými dávkami oddialiť relaps, opätovné doplnenie nád. populácie. Prehodnocuje sa. Skôr sa dáva prednosť reindukčnej (neskorá intenzifikácia) – účinnou komb. sa snažíme ovplivniť zbytkovú populáciu.



7. Faktory ovplyvnujuce efektivitu CHT


1. Veľkosť nádoru:


Ak CHT redukuje počet nád. buniek o 2 rády tak pri menšom rozsahu nádoru môže cytostatická liečba dosiahnuť kompletnú remisiu. Pri veľkej nádorovej mase len parciálnu odpoveď. Väčšia časť buniek je v pokojovej fáze a teda menej citlivá na CHT.


2. Dávkovanie CHT:


-poddávkovanie, odklady aa zmeny štand. komb. môžu znížiť efektivitu CHT. Neodôvodnené zvyšovanie dávky a skrátenie intervalu môžu spôs. závažnú toxicitu. V niekt. príp. terba sledovať aj sumárnu dávku cytostatík pre možnosť kumulat. toxicity. Zohľadňujeme individ. farmakokinetiku pac., hmotnosť, povrch tela, KO, funkcie obl., pečene.


3. Rezistencia – typy:


Primárna rezistencia


Získaná – v priebehu CHT

Mech. vzniku: zvýšená konc. enzýmov, kt. degradujú cytostatikum, znížená konc. enz., kt. sú potrebné na aktiváciu cytostatika, obmedzenie prieniku cytostatika cez membr., zvýšená intenzita reparačných procesov DNA, mnohopočetná lieková rezistencia (doch. k urýchlenej exkrécii cytostatika z bunky, príčinou je prít. MDR-génu, tvorí P-glykoproteín, hromadí sa v membr. a spôsobuje exkréciu cytostatika z bunky), zvýšená produkcia bcl-2. kt blokuje apoptózu.



8. Aplikacne cesty CHT, systemova, regionalna a lokalna CHT


Systémová aplikácia


1.perorálna – cytostatiká kt.: nedráždia sliznicu gitu, nie sú v gite inaktivované, resorbcia je ovplyvnená: rýchlosťou pasáže, obsahom žalúdka a čriev, inými liekmi, anatomickými a funkčnými zmenami gitu. Nedá s presne odhadnúť koľko cytostatika sa vstrebe, u látok vyžadujúcich aktívny membr. transport – je limitujúcim faktorom veľkosť dávky. Purínové antimetabolity (merkaptopurín, azathioprin, thioguanin), niektoré alkylačné látky (chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, melfalan), ďalšie (prokarbazin, CCNU, etopozid, estramustinfosfát), protinád. atb (len idarubicin). Ak pre dané cytostatikum existuje forma p.o. aj i.v. prednosť dávame i.v.

2.rektálna – sa nepouž.

3.parenterálna – rýchle dosiahnutie vysokej konc. cytostatika v cirkulácii, presné dávkovanie

-i.v. – nevýhoda – lok. dráždenie cievneho endotelu, vznik tromboflebitis s následnou obliteráciou žily

-intravenózny bolus – bezprostredne po injekcii podáme 20 ml fyziol., je vysoké riziko úniku cytostatika mimo žilu – vhodnejšie podať bolus do hadičky kvapkajúcej infúzie. Bolus je vhodný pre cytostatiká, kt. sa rýchlo inaktivujú (mustargen).

-krátkodobá i.v. infúzia – cytostatikum v obj. 250/300ml fyziol/Ringerovho roztoku kvapká 15 min.

-dlhodobá infúzia – 24 hod.

-kontinuálna infúzia – niekoľko dní, dlhodobé udržanie konc. cytostatika

-i.m. – iba cytostatiká , kt. lokálne nedráždia, res. je rýchla (metotrexát, bleomycín)

-s. c. – ojedinelá (cytosin arabinosid, mtx, bleomycin, cyklofosfamid)

4.inraoseálna – špec. ihlou do dreňovej dutiny

5.inhalačná – biomodulačné l. (IL, INFa)


Lokálna CHT:


1.vonkajšia aplikácia – masti (5-fluuorouracil, miltefosin), roztok (dusíkatý, yperit)

2.intraluminálna aplikácia – do moč. mech. (thiopeta, bleomycín, doxorubicin, mitomycin C)

3.intratumorózna aplikácia – imunomodulačné l. (IL-1, INFa, BCG)

4. väzba cytostatika na metakrylátový gél – aplikovaný do okolia nádoru

5. väzba cytostatika na magnet. mikročastice – konc. sa v magnet. poli indukovanom okolo nádoru


Regionálna CHT: CIEĽ– zaistiť väčšiu konc. cytostatika v obl. nádoru, dosiahnuť výranejšiu odpoveď pri nižšej celkovej toxicite.

Intrakavitálna CHT:vyhradzuje sa pre nádory , kt. v urč. fáze svojho vývoja postihujú dutinu periton., pleur., perikard., intratekálny priestor (obchádza HEB neprestupnú pre väčšinu cytostatík). Výhoda: zo vzťahu konc l. v treťom priestore ku konc v plazme – je urč. pomerom distribúcie cytostatika medzi všet. priestormi (R) = 1, pomerom medzi vyluč. l. z org = Cl (clearence), a súčinom permeability (P) a plochy (A).

Rv=1+(Cl/P.A)


Výhoda intrakavit. CHT sa bude zvyšovať, čím bude vyššia Cl, čím bude nižšia P a A. Závisí tiež od vl. cytostatika: molek. hm.(M), st. ioniz., koef. liposolubility. Lipofilné l. miznú z tretieho priestoru veľmi rýchlo, hydrosolubilnél. závisia od M a P,A.


Zásady racionálnej intrakavitálnej CHT:


-cytostatiká, kt sa rýchlo vyluč. al. inaktivujú skôr ako sa dostanú do cirkulácie


-cytostaiká s malým prienikom periton. membr.


-použiť súčasne s aplikáciou cytostatika antidotum podané systémovo.


Indik. a výber cytostatík k intrakavit. podaniu:


Intratekálne – pri infiltr. meningov akút. leukémiou/malígnym lymfómom (mtx, cytosin arabinosid, thiotepa, hydrokortizon, etopozid, INFa)

Intraperitoneálne – ca ovária, zabrániť vzniku mikromts CRC-u, cisplatina, imunomodulačné látky (INFa), iné l. môžu vyvolať chem. peritonitídu. Pre rovnomernú distribúciu v perit. dutine sa cytostatikum aplikuje vo väčšom obj. Podáva sa ako bolus/kvap. infúziou/ výmennou perit. dialýzou.

Intrapleurálne – liečba mezoteliómu / paliat. liečba nádorových výpotkov

Intraperikardiálne – thiotepa


9. Regionalna intratekalna a intraperitonealna CHT


Regionálna CHT: CIEĽ– zaistiť väčšiu konc. cytostatika v obl. nádoru, dosiahnuť výranejšiu odpoveď pri nižšej celkovej toxicite.

Intrakavitálna CHT:vyhradzuje sa pre nádory , kt. v urč. fáze svojho vývoja postihujú dutinu periton., pleur., perikard., intratekálny priestor (obchádza HEB neprestupnú pre väčšinu cytostatík). Výhoda: zo vzťahu konc l. v treťom priestore ku konc v plazme – je urč. pomerom distribúcie cytostatika medzi všet. priestormi (R) = 1, pomerom medzi vyluč. l. z org = Cl (clearence), a súčinom permeability (P) a plochy (A).

Rv=1+(Cl/P.A)


Výhoda intrakavit. CHT sa bude zvyšovať, čím bude vyššia Cl, čím bude nižšia P a A. Závisí tiež od vl. cytostatika: molek. hm.(M), st. ioniz., koef. liposolubility. Lipofilné l. miznú z tretieho priestoru veľmi rýchlo, hydrosolubilnél. závisia od M a P,A.


Zásady racionálnej intrakavitálnej CHT:


-cytostatiká, kt sa rýchlo vyluč. al. inaktivujú skôr ako sa dostanú do cirkulácie


-cytostaiká s malým prienikom periton. membr.


-použiť súčasne s aplikáciou cytostatika antidotum podané systémovo.


Indik. a výber cytostatík k intrakavit. podaniu:


Intratekálne – pri infiltr. meningov akút. leukémiou/malígnym lymfómom (mtx, cytosin arabinosid, thiotepa, hydrokortizon, etopozid, INFa)

Intraperitoneálne – ca ovária, zabrániť vzniku mikromts CRC-u, cisplatina, imunomodulačné látky (INFa), iné l. môžu vyvolať chem. peritonitídu. Pre rovnomernú distribúciu v perit. dutine sa cytostatikum aplikuje vo väčšom obj. Podáva sa ako bolus/kvap. infúziou/ výmennou perit. dialýzou.

Intrapleurálne – liečba mezoteliómu / paliat. liečba nádorových výpotkov

Intraperikardiálne – thiotepa


Intraarteriálna CHT:-cytostatikum do art., v kt. povodí je zhubný nádor

-i.a. infúzia – vyššie dávky bez podstat. zvýšenia toxicity, lebo pri prietoku sa časť cytoatatika inaktivuje, výhoda: zavisí na rýchlosti prietoku cytostatika nádorom (čo najpomal), na rýchlosti jeho vylučovania org. (Cl –čo najvyššia). Z hľadiska systémovej cirk. – je najvýhodnejšie, keď je čo najviac cytostatika inakt. al. retinovaného v mikrocirk. nádoru a nedostane sa do v. obehu = exkrečná fr. E – 5-fluordeoxyuridin.

Rv=1+Cl/t(1-E)


Extrakčná fr. je vysoká v pečeni, inde nízka. Preto treba zvýšiť elimináciu al. spomaliť prietok. Spomalenie prietoku: pomalou inf. /nor – vazokonstrikcia zdravých ciev, pričom nenastane v novootvorených cievach nádoru – reditrib. cirkul. do ciev nádoru/.


-i.a. infúzia s filtráciou – elim. sa zvýši odfiltrovaním cytostatika z venóznej krvi hemodialýzou

-embolizácia – mechanický spôs. blok. prietoku. Biodegrabilné mikročastice – dočasná blok., počas kt. sa zvýši konc. cytostatika v nádore. Neresorbovateľné mikročastice zablokujú mikrocirkul. v nádore a spôs. jeho regresiu.

-radioembolizácia – na mikročastice naviaz. rádionuklid

-chemoembolizácia – venózna krv z prísluš. obl sa odvádza do extrakorporálneho oxygenátora. Obohatenie krvi o kyslík zvýši citlivosť hypoxických buniek nádoru k CHT. Ohriatím krvi – hypertermia.


Indik. k i.a. CHT:


-i.a. infúzia – hl. prim. a sek. nádory pečene / fluorované pyrimidíny, mitomycín C, doxorubicin


-i.a. infúzia s filtráciou – v praxi sa nerozšírila


chemoemb, arter. perfúzia – nádory na končatinách . tu je technicky schodnejšia.



10. Biologicka liecba nadorovych ochoreni- interferon, cytokiny, monoklonalne protilatky, inhibicia angiogenezy. Toxicita


Cieľom imunoterapie je vyprovokovať imun. odp. org. podávaním monoklon. protilátok, cytokínov, imunokompetentných buniek, nádorových vakcín a zapojiť ju do liečby zhubného nádoru.


1. Interferón: rekombinantný INFa-imunomodulačný, antiproliferatívny úč.

2. Cytokíny-interleukíny: imunomodulačné cytokíny-cytokíny, interleukíny. Poznáme 18 IL, v klin praxi sa využ. IL-2 – stimuluje T a NK-bunky.

3. Monoklonálne protilátky: na ich prípravu terba získať prísne špec. antigény nádoru a pripraviť protilátky. V klin. praxi:

Trastuzumab – Ig proti rec. rast. faktora HER2/neu. Je zvýšene exprimovaný u 25-30% invaz. karcinómov.

Rituximab – Ig proti povrch. antigénu CD20 B-Ly – CD20 pozitívne B-NHL

4. Inhibítory angiogenézy: nádory produkujú faktory, kt. angiogen. stimulujú: VEGF – endotelový rast. faktor. Inhibítory angiogen. sú látka, kt. inhibujú VEGF a jeho rec na nádorových bunkách.

Suramin, Talidomid, Inhib. endotelovej proliferácie, Angiostatín, Bevacisumab(proti VEGF)

Inh. receptorov rast. faktorov: inhibítory mnohých rec. širokej rodiny EGFR. Gefitinib – inhib. receptorovú tyrozínkinázu. Trastuzumab – inh. extracelul. doménu c-erb-B2.

Inh. prenosu signálu: inhibujú zložky kaskády kináz. Imanitib mesylate. Inhibítory farnezyltransferázy. V procese onkog. majú dôlež. úlohu ras prot. – aktivuje ich farnezyltransferáza( lipidácia prot.).

Imunoterapia bunkami:


Lak-bunky – generujú sa kultiváciou nád. buniek s Ly perif. krvi in vitro.


TIL bunky – získavajú sa priamo zo solídnych nádorov a expandujú in vitro s IL-2.


Nádorové vakcíny – po inj. autológnych nád. buniek sa zatiaľ dosiahli len parciálne a krátkotrvajúce odpovede.


Hematopoetické rastové farktory: GM-CSF, G-CSF, erytropoetín, IL-11, IL-3


Toxicita: INFa- horúčka, triaška, slabosť, hnačka, nechut., chudnutie, hemat., kardiálna, neurol. toxicita

IL-2 – leak sy- hypotenzia, pľúcny edém, respir, kardiálne zlyhanie, hemat. a hapatálna neurotoxicita



Imunoterapia:


Cieľom je obnoviť porušenú fciu protinádorovej imunity a zapojiť ju do liečby zhubného nádoru, imunoterapia väčšinou ničí nád. bunky nezávisle na BC, podlľa štúdií je najlepšia na populáciách, kt. majú pod 10_5 bb, preto sa použ. ako doplnková liečba po odstránení nádorovej masy iným sp., imunoterapia by mala prispieť k likvidácii zbytkovej choroby.


Protinádorová terapia:


-nešpecifická - aplik. sérum zdravého so vš. IG, nemá praktický význam


-špecifická – hlavne použitie monoklon. protilátok


Ig našli miesto najmä v diagnostike. Zatiaľ sa nenašiel Ag špecifický prenád. bb, ale niekt. Ag javia zvýšenú expresiu.


Rituximab – Ig proti CD-20 (je na norm. i malignych bb), Ag nie je na kmeňových bb, proB-bunkách a plazmocytoch, je na 95% NHL typu B. NÚ: horúčka, triaška, hypotenzia, Indik.: NHL

Edrecomolab – proti Ag 17-1A, v bb kolorektálneho ca, podľa klin. štúdií je úč. adjuvantne. Ig je úč. predovš. na cirkulujúce bb, konjugácia s rádionuklidom/cytostatikom – na ožiarenie cielene tumorových bb.


Imunostimulácia: -má posilniť účinnosť exist. reakcie

-nešpecifická – posilňovanie imunity očkovaním proti inf. agens možno posilniť imunitu proti tumorom, v minulosti sa použ. napr. vakcíny na BCG, coranebakt., bordetellu, toxopl., štúdie nepotvrdili veľký úč., vynimkou je lok. aplik. BCG na ca mechúra

-špecifická – použ. ako antigénny stimul autologne al. alogénne nádorové bb, najsilnejšiu antigenicitu majú živé bb, ale pre riziko implantácie sa nepouž.. ožiarením klesá antigenicita, dobré sú bb inaktivované neuraminidázou, perspekt, met. sa zdá použitie protinád. vakcín

Imunomodulátory:


IL-2: súč. liečeb. režimov u adenokarc. oblič., príp u malíg. melanómu (MM)


IFNa: liečba hematol. malignít (CML, trichocelul. leukémia), niekt. solídne tu (adenoca obličky, melanóm, ca čipku, inzulinóm), liečba je dlhodobá, NÚ: interferonový sy (horúčky, myalgie, artralgie, cefalea), potlačíme NSA, novinkou sú pegylované IFN (protrahovaný úč.).




11.Neziaduce ucinky CHT – rozdelenie z casoveho hladiska(o.k)

Protinadorova CHT posobi toxicky nielen na nadorove bunky, ale aj na vlastne. Najcastejsie toxicke prejavy CHT:

a) hematologicka toxicita - porucha krvotvorbygranulocytopenia(unipotentna kmenova bunka sa diferencuje na myeloblast, promyelocyt a myelocyt – tieto bunky sa oznacuju ako mitoticky pool a CHT, ktore na ne posobia sa oznacuju ako fazove, trombocytopenia a anemia. Vysokou hematologickou toxicitou sa vyznacuju cytostatika posobiace na pluripotentne kmenove bunky. Granulocytopenia nasledkom chemoterapie je casto spojena s infekcnymi komplikaciami a febrilnymi stavmi a je potrebna okamzita liecba sirokospekt. ATB. V liecbe su indukovane hematologicke rastove faktory(G-CSF, GM-CSF, IL-3). Liecba granulocytopenie moze byt planovana(ratame so znizenim, napr. pri niektorych typoch chemoterapie) alebo neplanovane(pri vzniknutych septickych stavoch). Trombocytopenia- vznika po podani myelosupresivnej CHT. Prejavuje sa krvacanim pocas CHT alebo po jej ukonceni. Liecba trombocytopenie je substitucna, trombocytovym koncentratom. Anemia: nazyva sa: chronicka anemia pri nadorovom ochoreni. Jej pricinou je abnormalna sekrecia cytokinov, z cytostatik – platinove derivaty(inhibuju produkciu erytropoetinu v oblickach). Liecba je substitucna – transfuzia erytrocytov, alebo sa podava erytropoetin, zelezo, vit B6 a vit. B12.

- porucha hemostazy

b) GIT toxicita- mukozitida- vznika v ktorejkolvek casti traviaceho traktu, je to zacervenanie az ulceracia sliznice GITu- najcastejsie zapal sliznice ust – stomatitida. Vznika po podani CHT, ktora znizuje schopnost regeneracie epitelu ustnej dutiny. Takato sliznica je bolestiva a lahko ju napadaju MO. Hnacky a obstipacia: hnacky sa liecia elektrolytmi a tekutinami, dysmikrobia hylacom. U starsich ludi moze CHT sposobit dysfunkciu ANS a tym obstipaciu, ileus – liecba podavanim laxativ. Nauzea a zvracanie: patria medzi najcastejsie neziaduce ucinky chemoterapie(u 80%). Mechanizmus vzniku: centralny(iritacia chemoreceptorov v CNS), periferny, kortikalny(psychogenne podnety) a vestibularny. Vznika pred podanim nasledujuceho cyklu CHT(psychogenny ucinok – anticipacne zvracanie), alebo ako oneskorene po 24h a najvacsiu intenzitu ma na 2-3 den. Antiemetika: antagonisti 5-HT3 receptorov. Kombinacia antagonisti 5-HT3 receptorov + kortikosteroidy sa povazuje za standardnu antiemeticku liecbu pri vysoko alebo stredne emetogennej chemoterapii. Pri menej emetogennej CHT sa indikuju antagonisti dopaminovych receptorov. Nauzeu a zvracanie znizuju adjuvantne lieky. Antiemetika je potrebne podat profylakticky pred podanim CHT. Poskodenie pecene a pankreasu.

c) Kozna toxicita- alopecia(reverzibilne vypadavanie vlasov, zacnu rast niekolko tyzdnov po poslednej CHT), hyperpigmentacia(niektore cytostatika v kombinacii so slnecnym ziarenim vyvolavaju exfoliativnu dermatitidu), lokalne kozne zmeny po paravenoznom uniku CHT(paravenozny unik niekt. cytostatik vedie k bolestivemu zapau, nekroze koze, podkozia, treba prestat podavat CHT).

d) Neurotoxicita- najcastejsie neuropatia perifernych nervov, poruchy vedomia, komatozne stavy, zavraty. Liecba: vitaminy(tiamin, pyridoxin), vazodilatancia.

e) Plucna toxicita- zmeny po podani CHT sa nazyvaju cytostaticke pluca. CHT moze sposobit: intersticialnu plucnu fibrozu, pneumonitidu alergickeho typu, edem. Liecba: kortikosteroidy.

f) Kardiotoxicita- najcastejsie po antracyklinoch. Prejavy ako: akutna(niekolko hodin po CHT, reverzibilna, zmeny na EKG), subakutna(niekolko dni az tyzdnov po CHT, prejavi sa ako toxicka myokarditida alebo perikarditida), chronicka(ireverzibilna, tyzdne/mesiace po CHT, manifestuje sa ako kardiomyopatia. Preto sa pred podavanim kardiotoxickej CHT vysetruje EKG a ECHO).

g) Poskodenie obliciek a mocoveho ustrojenstva- nepriamo ako dosledok hyperurikemie(vznika nahlym uvolnenim velkeho mnozstva nukleovych kyselin z nadoru, tie sa menia na kyselinu mocovu a ta precipituje v distalnych tubuloch a zbernych kanalikoch) alebo nasledkom toxickeho vplyvu CHT na oblicky(tubularna nekroza, intersticialna nefritida, atrofia obliciek, hemoragicka cystitida).

g) Alergicke reakcie- vsetky CHT mozu sposobit alergicke reakcie I az IV typu.

h) Gonadalna toxicita- u muzov oligospermia(nizky pocet spermii) alebo azospermia(ziadne spermie, infertilita), poskodenie leydigovych buniek(produkuju testosteron). U zien vznika amenorea, fibrotizacia vajecnikov. Najviac toxicke na gonady su alkylacne latky.

i) iné- katarakta, konjunktivitida, retinopatia. Cytostatika maju mutagenny a teratogenny ucinok(oplodneni sa neodporuca do 2 rokov od ukoncenia CHT, CHT je v gravidite kontraindikovane. Po ukonceni CHT sa objavuju u chorych sekundarne nadory(AML, non-Hodgkinove lymfomy). Najvyraznejsie sa prejavuje karcinogenny ucinok alkylacnych latok, nitrozourey a antracyklinov.

Rozdelenie NU:




  • bezprostredné – hodiny,dni – nevoľnosť, zvracanie, zápal žíl, lokálne nekrózy, hyperurikémia, anafylaktická reakcia, ren. insuf., kožný rush

  • včasná – dni,tyždne – leukopénia, trombocytopénia, alopécia, stomatitída, hnačka

  • vzdialená – tyž-mes - anémia, pľúcna fibróza


  • neskorá – mes-roky – sterilita, hypogonadizmus





12. Hodnotenie liecebnej odpovede


Merateľné och – každá onologická ch., pri kt možno merať min. dva rozmery. Udáva sa najväčší priemer a najväčší rozem kolmý na priemer.

Hodnotiteľné ochorenia – prejavy kt. nemožno zmerať ani v jednej rovine

Hodnotenie odpovede – subj a obj zmeny

Kompletná remisia ochorenia znamená kompletné vymiznutie prejavov ochorenia následkom protinádorovej liečby v trvaní minimálne 4 týždňov od ukončenia liečby,

Parciálna remisia ochorenia znamená čiastočné vymiznutie prejavov ochorenia následkom protinádorovej liečby (viď RECIST, WHO kritériá) a trvá minimálne 4 týždne,

Stabilizácia ochorenia je odpoveď na liečbu, ktorá sa nachádza medzi parciálnou remisiou a progresiou ochorenia a trvá minimálne 4 týždne,

Progresia ochorenia znamená vznik nových lézií, alebo zväčšenie pôvodných lézií (viď RECIST, WHO kritériá)






































RECISTa WHOb
Merateľná lézia: súčet najdlhších priemerov vybraných lézií (max. 5/ org, 10/celkove)Merateľná lézia: súčet najdlhších priemerov a najväčších kolmých priemerov, bez špecifikácie max. počtu lézií
KR1

vymiznutie všetkých merateľných


lézií, potvrdené min. 4 týždne od ukončenia liečby



vymiznutie všetkých merateľných


lézií, potvrdené min. 4 týždne od ukončenia liečby


PR2Viac ako 30% zmenšenie lézií trvajúce min. 4 t. Viac ako 50% zmenšenie lézií trvajúce min. 4 t.
PD3Viac ako 20% zväčšenie lézií alebo vznik nových léziíViac ako 25% zväačšenie lézií alebo vznik nových lézií
SD4

odpoveď medzi PR a PD



odpoveď medzi PR a PD





1KR-kompletná remisia, 2PR-parciálna remisia, 3PD-progresia, 4SD-stabilizácia

aRECIST-hodnotenie odpovede (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), bWHO-World Health

Najčastejšie hodnotené parametre (hodnotia sa od začiatku liečby):


RR = response rate, celková odpoveď

OS = overall survival, celkové prežívanie


DFS = disease-free survival, prežívanie bez prejavov ochorenia


TTP = time to progression, čas do progresie




Hodnotenie toxicity:

0-žiadne, 1-mierne, 2-primerané, 3-výrazné, 4-ohrozujúce život, kritériá posudzujú akútnu a subakútnu toxicitu, toxicitu možno hodnotiť podľa org. systémov: poruchy krvotvorby, postihnutie gitu, kardio, pneumo, nefro, neurotoxicita



13. Typy hormonalnej liecby a hormonalne dependentne nadory


1. Antiestrogény


-blokujú úč. estrogénov na bunk. receptoroch. Adjuvant. liečba ca mammy, pokročilý ca mammy – pri pozit. estrog. receptoroch


Tamoxifen


SERM(selekt. modulátory estrog. receptora)


Toremifen, raloxifen, droloxifen – pôs. agonisticky na kostné tk. a na metabol. tukov/znižujú LDL, agonistické pôs. sa však neuplatňuje v hypotalame, maternici, prsníku. Jediný čistý antiestrogén je Fulvestrant.


2. Estrogény


V CNS na rec pre estrog, testosterón, blok. uvoľneia LH, prolaktínu, zníženie testosterónu. Terapia – ca prostaty.


3. Inhibítory aromatáz


-spôs. depléciu estrog. inhibíciou enz. aromatázy (konverzia androgénov, testosterónu na estrogény). U žien pred menopauzou sú estrog. produk. prevažne v ovárách, po menopauze sú ich hl. zdrojom nadobl., androgény aromatizované v perif. tk., inhibícia aromatáz teda zabrzdil tvorbu estrogénov.


Aminoglutetimid – nesteroidný, nevýhodou bola súč. inhibícia ďalšich enz. steroidogenézy, neselekt. inhibícia bola príč. potreby súč. substitúcie nadoblič. hormónov. Novšie preparáty pôsobia selektívnu reverzibilnú al. ireverzibilnú inhibíciu aromatáz.

Nesteroid. reverzibilné kompetit. inhibítory: anastrozol, letrozol – liečba metastat. ca mammy, postmenopauz. pacientok

Steroid. revezib. inhibítory: exemestan, formestan

4. Gestagény/progestíny


-pôs. prerušenie osi hapotal-hypof-gonády, ovplyv. estrog. rec., príp. androgénny úč.


-druhá línia liečby pokročilého ca prsníka, liečba ca endometria, malígna kachexia, anorexia


-megestrolacetát, medroxyprogesteronacetát


5. Antiandrogény


-blok. väzbu androg. na ich rec, liečba ca prostaty


-Flutamid, Cyproteronacetát


6. Kortikosteroidy


-schopnéé biazať sa na špec. rec. v lymfoid. bb a iniciovať apoptózu


-liečba lymfoidných malígnych nádorov, leukémií a lymfómov


-pednizon, metylperdnizolón, dexametazón



Androgény – ca prsníka, testosteronpropionat


Analogy gonadoliberinov – zvysenie FSH, LH – reverz. medik. kastrácia , ca mammy, prostaty



14. Podporna liecba a jej vyznam(liecba infekcnych komplikacii, liecba NU, bolesti, psychoterapia, RHB, starostlivost o stomie)


Infekčné komplikácie


Príčiny vzniku infekcií:


-poškodenie anat. bariéry(koža, sliznice) : invazívne rastúcim nád., NÚ cytostatí, žilové, močové katétre, umelá pľ. ventilácia


-neutropénia sprevádzaj´´uca protinádorovú liečbu: CHT, RAT, vlastná choroba (leukémie, lymfómy), ohroz. sú chorí s Neu pod 0,1.10_9/l


-porucha norm. imunitných mech., imunity sprostredkovanej bb: hodgkinova ch., glukokortikoidy, humorálna imunita, mnohopočetný myelóm, nehodgkinské lymfómy


Typy infekcií:


Vírusové infekcie


-lymfoproliferačné och., leukémia, transplant. KD


-najčast. sú inf. herpetické( HSV, Varicella-zoster virus), CMV


Bakteriálne infekcie


-časté i u solídnych nádoroch, pomer G- (pseudomonas, E. coli,kleb, proteus) a G+ (strep. staf) – zhruba vyrovnaný


-tbc infekcie: aktiv. latentného procesu po oslabení imunity, môže dôjsť k miliárnemu rozsevu


-oportúnne patogény: Strep. epidermis, Coryneb. jeikeium


Oportúnne mykot. infekcie


-leukémie, lymfómy, po transplantácii KD


-C albicans – kandidóza orofaryngu, ezofágu , Aspergily, Pneumocystis carinii


Protozoárne infekcie


-malígne lymfómy, toxoplazmová infekcia


Prevencia vzniku infekcií:režimové opatrenia:

-úplný ochr. režim – u pac počas tranplantácie KD, sterilné pracovisko, ožarovanie stravy, krv. derivátov, izolácia, sprchovanie personálu, ochr. odevy

-neúplný ochr. režim – u pac s vysokodávkovanou CHT pre akútne leukémie al. solídne nádory, plášte. rukavice, jednoposteľová izba, zákaz čerstvého ovocia, zeleniny, korenia, vetrania oknami,kvetov, návštev bez osob. kontaktu.

-pac s nádor. och. bez vysokodávkovej CHT nevyžadujú osobitný ochr. režim, stací počas neutropénie umiestniť na jednoposteľovú izbu.


Chemoprofylaxia: len u pac pri vysokom a strednom riziku infekč. ch

-vysoké riziko: alogénna transplant. KD: orálny chinolón+flukonazol+V-penicilin/makrolid + acyklovir/gancyklovir, pri vysokom výskyte aspergilózy flukonazol nahradíme Itrakonazolom, u CMV pozit. pac - anti CMV Ig


-stredné riziko: akútna leukémia: biprofylaxia: orálna chinolón+flukonazol, v centrách s viridujúcimi Strep. + V-penicilin/roxitromycin (makrolid)


autológna transplantácia KD, vysokovoltážna CHT – ak očakávame neutropéniu trvajúcu viac ako 10 dní: monoprofylaxia orálnam chinolónom....menej ako 10 dní – bez chemoprofylaxie


Liečba:


Diagnostika: Kultivačné vyšetrenia z predpokladaných infekčných zdrojov (hemokultúra, moč, stolica/rektum, tonzily, nos, spútum, iné prítomné sekréty – napr. získané bronchoalveolárnou lavážou), serologické vyšetrenia, PCR.

Liečba: Cielená liečba je možná v prípade známeho pôvodcu, inak postupujeme empiricky. Na liečbu mykotických infekcií používame flukonazol, amfotericín B, vorikonazol (liek voľby pri aspergilóze), kaspofungín, lipozomálny amfotericín B.

Pri liečbe cytomegalovej pneumónie je niekedy potrebné ku gancicloviru pridať aj vysoké dávky polyvalentných imunoglobulínov.

Infekciu Pneumocystis carinii liečime vysokými dávkami kotrimoxazolu.


Febrilná neutropénia, horúčka neznámeho pôvodu:


Klinická dg infekcií u malígnych och. je obtiažna, lebo reakcia oslabeného org. na infekciu môže byť poškodená. Nemusí dôjsť k vzostupu teploty, inokedy sa na teplote podieľa samotné nádorové och. Na odlíšenie horúčky nádorového pôvodu slúži NAPROXENOVY TEST, naproxen spôs. pokles horúčky


-Febrilná neutropénia: je stav, keď u pac s počtom Neu pod 500.10_9/l nameriame 2x v priebehu 12 h teplotu vyššiu ako 38st.

-Horúčka neznámeho pôvodu: ak sa nepodarí príčinu horúčky objasniť do 7 dní.

Hemopoet. rast. faktory:


-rast. faktory (GM-CSF, G-CSF) v prevenciibránia vzniku neutropénie, ide o finančne nákladný sp. – preto indikácia: keď sa počas predch. cyklu CHT zaznamenala ťažká infekcia al. dlhotrvajúca neutropénia apôs. odklad liečby.


-v terapii: po druhej modofik. liečby, ak sa stav nezlepší


Nežiaduce účinky:


CHT pôsobí toxicky nielen na nádorvé bb ale aj na zdravé tk. Toxické úč. závisia od druhu, dávky, dĺžky podania. Najčastejšie toxický úč. postihuje proliferujúce tk. (KD, epitel gitu, bunky vlasového folikulu, pohlavné zárodočné bunky, embryonálne tk).


NÚ podľa frekvencie: pravidelné, časté, vzácne ,, subjektívne, objektívne ,, lokálne a systémové.


Podľa času od aplikácie po objavenie NU: bezprostredné, včasné, vzdialené, neskoré.


Hematologická toxicita


-porucha krvotvorby (granulocytopénia, trombocytopénia, anémia) – úbytok počtu krvných elementov v perif. krvi + vyšetrenie morfologického nálezu z KD, porucha homeostázy


Granulocytopénia


-pluripotentné kmeňové bb – v pokojovej G0 fáze, unipotentné kmeňové bb – vyznačujú sa výraznou proliferáciou, unipotentná sa diferencuje na myeloblast – promyelocyt – tieto bb = mitotický pool. Metamyelocyt, palička, zrelý granulocyt – skladovaný pool v KD. Malá časť zrelých granulocytov sa vyplavuje do periférnej krvi = polovica cirkuluje = cirkulčný pool, polovica je prichytená na stenu ciev = marginálny pool.


Na pluripot. kmeňovú bunku (G0) – busulfan, dusíkatý yperit, deriváty nitrózomočoviny, antracykliny, cyklofosfamid. Na mitotický pool pôsobia fázovošpecifické cytostatiká – hydroxyurea, antracyklíny, purínové a pirimidínové alkaloidy. Ak granulocytopénia trvá niekoľko dní – je často spojená s inf. komplikáciou. 4asto spojená s febrilnou komplik. Liečba veľmi naliehavá – širokospektr. atb. Hematologické rastové faktory – s.c. / i.v.: G,GM-CSF – faktor limitjúci granulocytové a makrofágové kolónie, IL-3. Dĺžka podania závisí od počtu granulocytov. Plánovaná terapia:


1.pred separáciou krviniek na mobilizáciu krvotvorby buniek


2.po transplantácii krvotv. bb na urýchlenie regenerácie krvotvorby


3.veľmi intenz. protokoly CHT na urýchlenie regenerácie krvotvorby


4.pred a počas CHT na mobilizáciu pokojovýchbb z G0 do proliferácie – sú tak citliveišie na CHT.


Neplánovaná terapia: septické stavy pri ťažkej neutropénii. Substit. liečba sa neuplatňuje.


Trombocytopénia


Po myelosupres. CHT pri leukémii / malígnom lymfóme. Prejavuje sa krvácaním počas CHT/ po jej ukončení. terapia: substitučná-trom koncentrát od HLA identického darcu – indikácia:


1.krvácanie + tr. pod 50x10_9/l


2.krvácanie + trombocytopénia – aj pri vyšších hodnotách trom


3.horúčka + trom pod 2O (preventívne)


4.trom pod 10 (preventívne aj keď nekrváca)


5.autoimunitná reakcia – trom dávame len pri život ohrozujúcom krvácaní


Po transplantácii – trom od jedného darcu + ožiarené, pri trombocytopénii pri CHT (bez transpl) – trom od 6 darcov. Trombopoetický rastový faktor.


Anémia


-chronická anémia pri nádorovom och (10-40% pac), príčiny: CHT (platinové deriváty), RAT, infekcie, hematol. malignity. krvácanie z gitu, autoimúnna hemolýza. mikroangiopatia, fibróza KD, renálna príčina, deficiencie Fe, fosfátov, B12.


-terapia: substit., transfúzia ery, rastový faktor – erytropoetín, substit Fe, B6, kys. listová. Niekt. cytostatiká spôsobujú kvalitatívne zmeny ery: vinka alkaloidy, pyrimidínové analógy, antifoliká, hydroxyurea.


Gastrointestinálna toxicita


Stomatitída


Niektoré cytost. spôs. začervenanie až ulceráciu sliznice gitu, najčastejšie DU – stomatitída. Objavuje sa 5-7 dní po CHt:: začervenanie, ulcerácie, nesch. prijímať potravu. Poškodená sliznica je vstupnou bránou pre infekcie. Liečba: hygiena DU, šetrné čistenie zubov, vynechanie dráždivých, horúcich jedál, kašovitá strava, výplachy fyziol., peroxidom vodíka, repíkom, výter genciánovou violeťou, aplik. lok. anestetík. stomatitída s granulocytopéniou – atb + antimykotiká. Nakomplikovaná stomatitída sa zlepší do 1 t.


-mtx, 5-FU, aktinomycín, doxorubicin, bleomycin, vinka alkaloidy


Hnačky, obstipácia – 10-20%


Hnačka: 5-FU s leukovorínom, INFa, irinotekan, Liečba: náhrada tekut., elektrolytov, úprava črevnej dysmikróbie, ak sú slizničné defekty – atb

Obstipácia: vinka alkaloidy, dysfunkcia autonómneho NS – obstipácia – liečba. laxanciá / paralytický ileus : laxatívum + neostigmín

Nauzea, vracanie- 70-80%


-periférne, centrálne, kortikálne, vestibulárne, psychogénne


-najčastejšie po 3-4 hod po CHT, psychogénne 24 hod pred CHT, oneskorené – 24 hod po CHT. Liečba: antiemetiká – profylakticky pred CHT. Pri vysoko a stredne emetogénnu CHT : antagonisti serot. 5-HT3 rec (laseton) + kortikosteroid (dexametazón). Pre nízko emetogénnu CHT: antagonisti dopamínových rec (metoklopramid) + adjuvantné lieky: benzodiazep., chlórpromazin, haloperidol. Liečba oneskoreného vracania je zložitejšia a trvá 3-6 dní.


Poškodenie pečene a pankreasu


Pečeň: cholestáza, steatóza, fibróza, cirhóza, zvýšenie transamináz a alkalickej fosfatázy v plazme – 6-merkaptopurín, mtx, cytozinarabinozid, L-asparagináza, amsakrín.


Liečba: hepatoprotektívny režim.


Pankreas: akútna pankreatitída – L-asparagináza, azachioprin


Liečba: infúzna, pankreolan


Kožná toxicita


Alopécia: 7-10 dní po prvej dávke CHT, reverzibilná, vlasy začnú rásť niekoľko týžd. od poslednej CHT, iná farba, kvalita.

Hyperpigmentácia: na chrbte rúk, nechtoch, lakťoch, tvári, kožných ryhách, záhyboch, hyperpigmentované strie, žily ,, cytostatiká + slnečné žiarenie = exfoliatívna dermatitída

Lokálne kožné zmeny po paavenóznom úniku CHT:


-bolestivý zápal, nekróza kože, podkožia s poruchami hybnosti končatín, flebitída, onycholýza. Liečba: prerušenie podávaniaCHt, do miesta vpichu aplik. hyaluronidázu, hydrokortizón, lok. anestetiká, epitelizačné masti, obklady, plastická chirurgia.


Neurotoxicita


Neuropatia perif. nervov, paralytický ileus, atónia moč. mechúra, retrobulbárna neuritída. Po intratekálnej plikácii cytostatík – meningeálne dráždenie, akútna arachnoitída, poruchy vedomia až kóma, cerebelárny sy, poruchy rovnováhy, závraty.


Liečba: vitmíny (tiamín, B6), vazodilatanciá


Pľúcna toxicita


20 cytostatík, cytostatické pľúca.


Intersticiálna pľúcna fibróza ädyspnoe, suchý kašeľ, krepitácie, febrilita, cyanóza – bleomycín


Interstic. pľ. infiltráty, bilat. – mtx, cyklofosfamid


Pneumonitída alerg. typu – prokarbazín


Edém pľ- cytozínarabinozid


Pleurálny výpotok – mitomycín


Bronchospazmus – paklitaxel


Liečba: kortikosteroidy, liečba fibrózy len paliatívna.


Kardiotoxicita


-antracyklíny


-akútna kardiotoxicita: niekoľko hod po CHT – prechodné zmeny na EKG (sinus. tachykardia, extrasystoly, zmeny T-vlny, ST-segmentu)


Subakútna kardiotoxicita: dni/týždne po CHT – tox. myokarditída, perikarditída


Chronická kardiotoxicita: týždne/mes po CHT – ireverzibilná kardiomyopatia


Neskorá kardiotoxicita: 5 a viac rokov po CHT – kardiálna insuf.


Pred podaním kardiotox. CHT sa vždy vyšetruje: ekg, echo – hlavná ejekčná frakcia – na zákl. výsledkov sa rozhodne pre plné dávky, redukcia dávok, nahradenie inou CHT.


Liečba: antiarytmiká, nitráty, kardiotoniká, diuretiká, u rizikových pac profylaktická liečba dextrazoxanom.


Nefrotoxicita


Nepriama: hyperurikémiou (urátová nefrotoxicita) – pri rýchlej deštrukcii nádoru sa uvoľňujú NK, sú metabolizované na kys. močovú a precipituje v dist. tubuloch a zberných kanálikoch – anúria.

Priame poškodenie: vplyvom niekt cytostatík – akútna tubulárna nekróza, intersticiálna nefritída, postupná atrofia obličiek, niekt. cytostatiká vyvolávajú hemoragickú cystitídu.

Prevencia urátovej nefropatie: hydratácia, inf. fyziol., 10% MgSO4, 10% manitol, alkalizácia moča, alopurinol. Prevencia hemoragickej cystitídy: uroprotektíva-uromitexan.


Alergické reakcie


Liečba: hydrokortizón, antihistaminiká


Gonadálna toxicita


-alkylačné látky


-oligospermia až azoospermia, erktilná dysfunkcia – zriedkavá, skôr psychogénna, amenorea, fibrotizácia ovárií


Oči


-katarakta, konjuktivitída, neostré videnie, kortikálna slepota, retinopatia, ototoxicita



Karcinogénne úč.: sekund. nádory


Teratogénne úč.: CHT, KI v gravidite a neodporúča sa oplodnenie do 2 rokov po ukončení CHT



Bolesť:


Liečba: Postupujeme podľa stupňov analgetického rebríka definovaného Svetovou zdravotníckou organizáciou.


Analgetický rebrík podľa WHO:

1. Neopioidné analgetiká – patrí sem kyselina acetylsalicylová, metamizol, nesteroidné antiflogistiká a paracetamol. Indikované sú u pacientov s mierne až stredne silnou bolesťou (1. stupeň analgetického rebríka) a môžno ich tiež použiť v kombinácii spolu so stredne silnými, alebo silnými opioidnými analgetikami.

2. Opioidné analgetiká – používané sú na 2. a 3. stupni analgetického rebríka. Na 2. stupni je podávané slabé opioidné analgetikum: napr. kodeín, alebo tramadol. Na 3. stupni je podávané silné opioidné analgetikum: napr. morfín, fentanyl, oxykodón, buprenorfín alebo hydromorfon.

3. Adjuvantná analgetická liečba. Patria sem:


  • Tricyklické antidepresíva: napr. amitriptylín, imipramin




  • Antikonvulzíva: napr. gabapentín, karbamazepín




  • Kortikosteroidy




  • Bisfosfonáty




  • Myorelaxanciá: napr. benzodiazepíny




  • Neurologické bloky




  • Rádioterapia




Spôsob podania:


Väčšina analgetík je podávaná perorálne, avšak opioidné analgetiká možno podať tiež subkutánne, intravenózne, alebo intratekálne. Existuje tiež možnosť podať opioidné analgetiká transkutánne, formou náplaste s dlhodobým účinkom. Nemali by sa používať v situácii akútnej bolesti, kedy je potrebné použiť krátkoúčinkujúce opioidy.


Význam má podávanie analgetík vo fixnom čase a nie podľa potreby. Pacient však musí mať k dispozícii aj krátkoúčinkujúce analgetikum na tzv. prelomovú, t.j. náhle vzniknutú bolesť mimo času, kedy má pacient pravidelne ordinované analgetikum..

Dôležité je liečiť nežiaduce účinky, ktoré sprevádzajú analgetickú liečbu.

1. Pri užívaní opioidov je potrebné podávať antiemetiká a laxatíva.


2. U starších pacientov je potrebné začať s nižšou dávkou (napr. 50% štandardnej iniciálnej dávky)


3. Pamätať na možnosť anticholinergných nežiaducich účinkov pri užívaní tricyklických antidepresív


4. V prípade nezvládnuteľných nežiaducich účinkov vyplývajúcich z liečby opioidom, je nevyhnutné indikovať iné opioidné analgetikum (rotácia opioidov):





  • výpočet dávky sa riadi tabuľkou ekvianalgetickej dávky, ktorú je potrebné znížiť o 25-50% (výnimkou je fentanyl)



  • na prelomovú bolesť je potrebné indikovať 5-10-15% z celkovej dennej dávky opioidu

  • v prípade objavenia sa novej bolesti je potrebné dôkladné vyšetrenie pacienta so zistením možnej príčiny zhoršenia bolesti:


a. v prípade novej príčiny bolesti – liečiť príčinu


b. pri progresii ochorenia:


postupujeme podľa analgetického rebríka WHO,


zvýšime dávku analgetika o 50-100%,


pridáme nový liek


Predávkovanie opioidmi sa prejavuje sedáciou a útlmom respiračného centra. Pri klinickom vyšetrení je prítomná mióza.

Liečba: Naloxon (antagonista opioidov) sa podáva intravenózne v dávke 0.1mg každé 2-3 minúty do maximálnej dávky 2mg. Sedácia však obvykle nie je dôvodom na podanie naloxonu, ak nie je prítomný útlm respiračného centra.

Cave: V prípade horúčky dochádza k zvýšenej resorpcii fentanylu, a tak môže ľahšie dôjsť k jeho predávkovaniu.

Psychoterapia:


Rehabilitácia:


-súbor liečebných opatrení s cieľom vrátiť pac do spoločnosti a zaistiť mu patričnú kvalitu života.


1.Fyzikálna – odstrániť, zmierniť nežiaduce dopady ochorenia/ liečby, liečebné cvičenie, prevencia edémov, kúpeľná starostlivoť.

2.Psychická – informovanie pac o stave, akceptovanie všetkých jeho reakcií, , získanie pac na spoluprácu na liečbe, ot. vyliečenia-relaps- ďalšia liečba-dispenzarizácia, psychoterapia najmä v terminálnom štádiu – psychol podpora rodiny, informácie, pochopenie, pomoc, rada, nevhodné je oznamovať pac/rodine odhad dĺžky zost. života, individuálna starostlivosť


3.Sociálna – resocializácia, zmeniť charakter vykonávanej práce/ pridelenie čiastočného invalidného dôchodku, plná invalidita, pomocné sociálne mechanizmy (svojpomocné spolky, kluby, Liga proti rakovine...)




15. Liecba infekcnych komplikacii


Príčiny vzniku infekcií:

-poškodenie anat. bariéry(koža, sliznice) : invazívne rastúcim nád., NÚ cytostatí, žilové, močové katétre, umelá pľ. ventilácia


-neutropénia sprevádzaj´´uca protinádorovú liečbu: CHT, RAT, vlastná choroba (leukémie, lymfómy), ohroz. sú chorí s Neu pod 0,1.10_9/l


-porucha norm. imunitných mech., imunity sprostredkovanej bb: hodgkinova ch., glukokortikoidy, humorálna imunita, mnohopočetný myelóm, nehodgkinské lymfómy


Typy infekcií:


Vírusové infekcie


-lymfoproliferačné och., leukémia, transplant. KD


-najčast. sú inf. herpetické( HSV, Varicella-zoster virus), CMV


Bakteriálne infekcie


-časté i u solídnych nádoroch, pomer G- (pseudomonas, E. coli,kleb, proteus) a G+ (strep. staf) – zhruba vyrovnaný


-tbc infekcie: aktiv. latentného procesu po oslabení imunity, môže dôjsť k miliárnemu rozsevu


-oportúnne patogény: Strep. epidermis, Coryneb. jeikeium


Oportúnne mykot. infekcie


-leukémie, lymfómy, po transplantácii KD


-C albicans – kandidóza orofaryngu, ezofágu , Aspergily, Pneumocystis carinii


Protozoárne infekcie


-malígne lymfómy, toxoplazmová infekcia


Prevencia vzniku infekcií:režimové opatrenia:

-úplný ochr. režim – u pac počas tranplantácie KD, sterilné pracovisko, ožarovanie stravy, krv. derivátov, izolácia, sprchovanie personálu, ochr. odevy

-neúplný ochr. režim – u pac s vysokodávkovanou CHT pre akútne leukémie al. solídne nádory, plášte. rukavice, jednoposteľová izba, zákaz čerstvého ovocia, zeleniny, korenia, vetrania oknami,kvetov, návštev bez osob. kontaktu.

-pac s nádor. och. bez vysokodávkovej CHT nevyžadujú osobitný ochr. režim, stací počas neutropénie umiestniť na jednoposteľovú izbu.


Chemoprofylaxia: len u pac pri vysokom a strednom riziku infekč. ch

-vysoké riziko: alogénna transplant. KD: orálny chinolón+flukonazol+V-penicilin/makrolid + acyklovir/gancyklovir, pri vysokom výskyte aspergilózy flukonazol nahradíme Itrakonazolom, u CMV pozit. pac - anti CMV Ig


-stredné riziko: akútna leukémia: biprofylaxia: orálna chinolón+flukonazol, v centrách s viridujúcimi Strep. + V-penicilin/roxitromycin (makrolid)


autológna transplantácia KD, vysokovoltážna CHT – ak očakávame neutropéniu trvajúcu viac ako 10 dní: monoprofylaxia orálnam chinolónom....menej ako 10 dní – bez chemoprofylaxie


Liečba:


Diagnostika: Kultivačné vyšetrenia z predpokladaných infekčných zdrojov (hemokultúra, moč, stolica/rektum, tonzily, nos, spútum, iné prítomné sekréty – napr. získané bronchoalveolárnou lavážou), serologické vyšetrenia, PCR.

Liečba: Cielená liečba je možná v prípade známeho pôvodcu, inak postupujeme empiricky. Na liečbu mykotických infekcií používame flukonazol, amfotericín B, vorikonazol (liek voľby pri aspergilóze), kaspofungín, lipozomálny amfotericín B.

Pri liečbe cytomegalovej pneumónie je niekedy potrebné ku gancicloviru pridať aj vysoké dávky polyvalentných imunoglobulínov.

Infekciu Pneumocystis carinii liečime vysokými dávkami kotrimoxazolu.


Febrilná neutropénia, horúčka neznámeho pôvodu:


Klinická dg infekcií u malígnych och. je obtiažna, lebo reakcia oslabeného org. na infekciu môže byť poškodená. Nemusí dôjsť k vzostupu teploty, inokedy sa na teplote podieľa samotné nádorové och. Na odlíšenie horúčky nádorového pôvodu slúži NAPROXENOVY TEST, naproxen spôs. pokles horúčky


-Febrilná neutropénia: je stav, keď u pac s počtom Neu pod 500.10_9/l nameriame 2x v priebehu 12 h teplotu vyššiu ako 38st.

-Horúčka neznámeho pôvodu: ak sa nepodarí príčinu horúčky objasniť do 7 dní.

Hemopoet. rast. faktory:


-rast. faktory (GM-CSF, G-CSF) v prevenciibránia vzniku neutropénie, ide o finančne nákladný sp. – preto indikácia: keď sa počas predch. cyklu CHT zaznamenala ťažká infekcia al. dlhotrvajúca neutropénia apôs. odklad liečby.


-v terapii: po druhej modofik. liečby, ak sa stav nezlepší



16. Liecba bolesti


Nádorová bolesť


Bolesť je je jedným z najobávanejších symptómov u onkologického pacienta. V čase diagnózy má bolesti asi 50% pacientov. Počas liečby, má bolesti asi 30% a v konečnej fáze života asi 90% pacientov.

Príčiny bolesti u onkologických pacientov:


1. Invázia nádoru (70%)





  • Invázia skeletu




  • Obštrukcia dutého orgánu, alebo vývodného systému




  • Ulcerácie slizničných membrán




  • Obštrukcia, alebo invázia cievnych štruktúr




  • Kompresia, alebo invázia nervových štruktúr




2. Bolesť súvisiaca s diagnostikou a liečbou (20%)





  • Diagnostické a stagingové metódy




  • Chirurgická liečba




  • Rádioterapia (napr. mukozitída, enteritída, neurotoxicita)




  • Chemoterapia (napr. mukozitída, neurotoxicita)




3. Syndrómy vyvolané nádorovým ochorením (<10%)


  • Celková vyčerpanosť (obstipácia, spazmus rekta, alebo močového mechúra)




  • Paraneoplastické syndrómy




4. Bolesť, ktorá nesúvisí s nádorovým ochorením, alebo s protinádorovou liečbou:


  • Infarkt myokardu




  • Ischemická choroba




  • Iné




Vyšetrenia:



Anamnéza


1. Typ bolesti:





  • nociceptívna – somatická, viscerálna




  • neuropatická




2. Časový aspekt bolesti





  • akútna bolesť




  • chronická bolesť – definovaná, ako bolesť pretrvávajúca viac ako 3 mesiace




3. Intenzita bolesti – použiť možno napr. vizuálnu analogovú škálu (vyjadrenie intenzity bolesti na stupnici od 1-10)


4. Predchádzajúca a súčasná analgetická liečba



Fyzikálne vyšetrenie


Zameriavame sa na zistenie príčiny a typu bolesti.


Zobrazovacie vyšetrenia:





  • RTG vyšetrenie




  • CT




  • NMR




  • echografia/dopplerovské vyšetrenie




  • rádioizotopové vyšetrenie skeletu




Liečba: Postupujeme podľa stupňov analgetického rebríka definovaného Svetovou zdravotníckou organizáciou.

Analgetický rebrík podľa WHO:

1. Neopioidné analgetiká – patrí sem kyselina acetylsalicylová, metamizol, nesteroidné antiflogistiká a paracetamol. Indikované sú u pacientov s mierne až stredne silnou bolesťou (1. stupeň analgetického rebríka) a môžno ich tiež použiť v kombinácii spolu so stredne silnými, alebo silnými opioidnými analgetikami.

2. Opioidné analgetiká – používané sú na 2. a 3. stupni analgetického rebríka. Na 2. stupni je podávané slabé opioidné analgetikum: napr. kodeín, alebo tramadol. Na 3. stupni je podávané silné opioidné analgetikum: napr. morfín, fentanyl, oxykodón, buprenorfín alebo hydromorfon.

3. Adjuvantná analgetická liečba. Patria sem:


  • Tricyklické antidepresíva: napr. amitriptylín, imipramin




  • Antikonvulzíva: napr. gabapentín, karbamazepín




  • Kortikosteroidy




  • Bisfosfonáty




  • Myorelaxanciá: napr. benzodiazepíny




  • Neurologické bloky




  • Rádioterapia




Spôsob podania:


Väčšina analgetík je podávaná perorálne, avšak opioidné analgetiká možno podať tiež subkutánne, intravenózne, alebo intratekálne. Existuje tiež možnosť podať opioidné analgetiká transkutánne, formou náplaste s dlhodobým účinkom. Nemali by sa používať v situácii akútnej bolesti, kedy je potrebné použiť krátkoúčinkujúce opioidy.


Význam má podávanie analgetík vo fixnom čase a nie podľa potreby. Pacient však musí mať k dispozícii aj krátkoúčinkujúce analgetikum na tzv. prelomovú, t.j. náhle vzniknutú bolesť mimo času, kedy má pacient pravidelne ordinované analgetikum..

Dôležité je liečiť nežiaduce účinky, ktoré sprevádzajú analgetickú liečbu.

1. Pri užívaní opioidov je potrebné podávať antiemetiká a laxatíva.


2. U starších pacientov je potrebné začať s nižšou dávkou (napr. 50% štandardnej iniciálnej dávky)


3. Pamätať na možnosť anticholinergných nežiaducich účinkov pri užívaní tricyklických antidepresív


4. V prípade nezvládnuteľných nežiaducich účinkov vyplývajúcich z liečby opioidom, je nevyhnutné indikovať iné opioidné analgetikum (rotácia opioidov):





  • výpočet dávky sa riadi tabuľkou ekvianalgetickej dávky, ktorú je potrebné znížiť o 25-50% (výnimkou je fentanyl)



  • na prelomovú bolesť je potrebné indikovať 5-10-15% z celkovej dennej dávky opioidu

  • v prípade objavenia sa novej bolesti je potrebné dôkladné vyšetrenie pacienta so zistením možnej príčiny zhoršenia bolesti:


a. v prípade novej príčiny bolesti – liečiť príčinu


b. pri progresii ochorenia:


postupujeme podľa analgetického rebríka WHO,


zvýšime dávku analgetika o 50-100%,


pridáme nový liek


Predávkovanie opioidmi sa prejavuje sedáciou a útlmom respiračného centra. Pri klinickom vyšetrení je prítomná mióza.

Liečba: Naloxon (antagonista opioidov) sa podáva intravenózne v dávke 0.1mg každé 2-3 minúty do maximálnej dávky 2mg. Sedácia však obvykle nie je dôvodom na podanie naloxonu, ak nie je prítomný útlm respiračného centra.

Cave: V prípade horúčky dochádza k zvýšenej resorpcii fentanylu, a tak môže ľahšie dôjsť k jeho predávkovaniu.



17. Liecba nauzei a vomitu


Nauzea a zvracanie


Sú častými klinickými príznakmi u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením a ako je uvedené vššie je častým nežiaducim účinkom cytostatickej liečby.

Etiológia:

  • Gastrointestinálne príčiny – žalúdočné dráždenie, žalúdočná stáza, gastrointestinálna obštrukcia, ascites, hepatomegália, ťažká obstipácia

  • Metabolické príčiny – hyperkalciémia, urémia

  • Infekčné príčiny – sepsa, mykotická ezofagitída

  • Liečbou indukovaná – chemoterapia, rádioterapia, opioidy, digitalis, antibiotiká, teofylín, prípravky s obsahom železa

  • postihnutie centrálneho nervového systému – zvýšený intrakraniálny tlak, karcinomatózna meningitída


Liečba:

  • Etiologická – medikamentózna, chirurgická

  • Symptomatická – antiemetiká, kortikosteroidy, prokinetiká, oktreotid


Najčastejšie používané lieky:

1. Prokinetiká (metoklopramid) – pri dysmotilite, oneskorenom vyprázdňovaní žalúdka, chemoterapiou indukovanej nauzee a zvracaní

2. Kortikosteroidy (dexametazon) – akútna a oddialená chemoterapiou indukovaná nauzea a zvracanie, subokluzívne príhody, zvýšený intrakraniálny tlak

3. Antagonisti 5-hydroxytryptamínu (ondasetron, granisetron, tropisetron) – chemoterapiou indukovaná nauzea a zvracanie

4. Fenotiazíny a butyrofenóny (prometazín, chlorpromazín, haloperidol) – symptomatická liečba centrálnej i periférnej nauzey a zvracania.

Gastrointestinálne symptómy:


Nauzea a zvracanie sú pomerne častým nežiaducim účinkom cytostatickej liečby. Jednotlivé cytostatiká sa rozdeľujú podľa emetogénneho potenciálu na vysoko, stredne, nízko a minimálne emetogénne. Diferenciálna diagnostika nauzey a zvracania zahŕňa zvýšený intrakraniálny tlak, anxietu, črevnú obštrukciu, obstipáciu, vplyv liekov (opioidy, nesteroidné antireumatiká, digoxin), vplyv rádioterapie, benígne žalúdočné ochorenia, metabolické príčiny (hyperkalciémiu, renálne, alebo hepatálne zlyhávanie)

- Mechanizmy, akými je nauzea a zvracanie vplyvom cytostatík vyvolaná sú rozdeľované na centrálne (ovplyvnenie emetogénneho centra mozgu) a periférne.

- Včasná eméza vzniká za 1-2 hodiny po aplikácii cytostatika a ustupuje do 24 hodín. Subakútna eméza vzniká o 9-18 hodín a neskorá eméza po 24 (nezriedka po 48 až 72) hodinách od podania cytostatickej liečby. Psychický stav môže značnou mierou ovplyvniť emézu a zvracanie u pacientov liečených cytostatickou liečbou. Tzv. anticipačná eméza vzniká pred podaním cytostatickej liečby a je spôsobená predchádzajúcou emetogénnou skúsenosťou (objavuje sa o niekoľko hodín, dokonca dní pred podaním cytostatickej liečby), častokrát pri vstupe do nemocnice, alebo pri pohľade na infúznu fľašu.

Liečba: Antiemetiká sa podávajú profylakticky 30-60 minút pred zahájením chemoterapie. V prípade prítomnej nauzey a zvracania sú antiemetiká podávané parenterálnou cestou. V prípade prvého podania cytostatika sa zohľadňuje jeho emetogénny potenciál (ako je uvedené nižšie). V prípade opakovaného podania je antiemetická liečba individualizovaná podľa predchádzajúcej skúsenosti.

1. Inhibítory 5-hydroxytryptaminu (serotonínu) – ondasetron, tropisetron, dolasetron, granisetron, palonosetron


2. Kortikosteroidy - dexametazon, prednizon, metylprednizolon. U akútnej emézy sú podávané v jednej a u neskorej (oddialenej) emézy v dvoch denných dávkach.


3. Inhibítory dopamínu – metoklopramid, prochlorperazin, domperidon


4. Neurokinínový inhibítor - aprepitant


5. Benzodiazepíny – napr. diazepam


V prípade súčasného podávania kortikosteroidu s aprepitantom by mala byť dávka kortikosteroidu redukovaná na 50%.


V profylaxii včasnej (akútnej) emézy je doporučované:

u cytostatika





  • s vysokým emetogénnym potenciálom - podanie inhibítoru serotonínu + kortikosteroid + neurokinínový inhibítor aprepitant, ev. + inhibítor dopamínu




  • so stredným emetogénnym potenciálom – podanie inhibítoru serotonínu + kortikosteroid, ev. + inhibítor dopamínu




  • s nízkym emetogénnym potenciálom – podanie jedného antiemetika – najčastejšie je doporučovaný kortikosteroid, ev. + inhibítor dopamínu,




  • s minimálnym emetogénnym potenciálom – nie je doporučovaná rutinná profylaxia




V profylaxii neskorej (oddialenej) emézy je doporučované:

u cytostatika





  • s vysokým emetogénnym potenciálom - podanie kortikosteroidu + neurokinínový inhibítor aprepitant, ev. + inhibítor dopamínu




  • so stredným emetogénnym potenciálom – podanie kortikosteroidu, ev. + inhibítor dopamínu




  • s nízkym emetogénnym potenciálom – nie je doporučovaná rutinná profylaxia




  • s minimálnym emetogénnym potenciálom – nie je doporučovaná rutinná profylaxia




V liečbe a prevencii anticipačnej emézy sa uplatňujú hlavne sedatíva (napr. benzodiazepíny), hypnóza, relaxačné techniky, autogénny tréning. Anticipačná eméza je najťažšie liečiteľnou a preventabilnou emézou.

Napriek antiemetickým prostriedkom, ktoré sú k dispozícii trpí cytostatikmi-indukovanou nauzeou a zvracaním 40-60% pacientov a preto sú hľadané nové, účinnejšie liečebné prostriedky.



Rozdelenie cytostatík podľa emetogénneho potenciálu:


vysoko emetogénne (riziko emézy vyššie ako 90%):


i.v.: cisplatina, aktinomycín D, dakarbazín, karmustín, vysokodávkovaný cyklofosfamid (viac ako 1500mg/m2),

p.o.: hexametylmelamín, prokarbazín,

stredne vysoko emetogénne (riziko emézy 30-90%):


i.v.: oxaliplatina, vysokodávkovaný cytarabín, karboplatina, ifosfamid, cyklofosfamid (menej ako 1500mg/m2), doxorubicín, epirubicín, daunorubicín, idarubicín, irinotekan,

p.o.: cyklofosfamid, etopozid, temozolomid, vinorelbin, imatinib mesylát,

nízko emetogénne (riziko emézy 10-30%):


i.v.: topotekan, gemcitabín, lipozomálny doxorubicín, mitoxantron, docetaxel, paclitaxel, etopozid, tenipozid, pemetrexed, metotrexát, mitomycín C, 5-fluorouracil, cytarabín, bortezomib, cetuximab, trastuzumab, lomustín,

p.o.: kapecitabín, fludarabín,

minimálne emetogénne (riziko emézy menšie ako 10%):


i.v.: bleomycín, busulfan (nie vysokodávkovaný), fludarabín, vinkristín, vinblastín, vinorelbín, bevacizumab,

p.o.: chlorambucil, hydroxyurea, 6-thioguanín, metotrexát, gefitinib.


19. Karcinom prsnika


Ca mammy


Etiológia: C50, 17% malignít u žien, 6% žien, 5-7% hereditárne formy

vek nad 45, dlhodobá expozícia estrogénom, včasná menarché, neskorá menopauza, neskorá prvá gravidita, nulipara, krátka laktácia, hereditárne formy(BCRA – 1,2)


Patológia:


sarkómy – vzácne,


karcinómy – neinvazívne: duktálny ca in situ, komedonový, pagetov ca bradavky, lobulárny ca in situ ,, invazívne: duktálny (najčastejší), intraduktálny, tubulárny, mucinózny, medulárny, lobulárny

Klinické príznaky:


-pri pravideľnom samovyšetrení: zmeny veľkosti a tvaru prsníka, retrkcia bradavky, kože, edém, erytém kože, asymetria bradaviek, ulcerácie a ekzém bradavky, výtok, bolesť, hmatná rezistencia v žľaze/axile


Diagnostika:


-usg, mamografia, duktografia, MR, cytologické vyš – sterom z povrchu bradavky / punkčnou aspiračnou biopsiou, histopatolog. vyšetrenie- core cut biopsy


-nádorové markery: CEA, CA 15-3

Liečba:


Chirurgická – zákl. metóda


  • radikálne výkony: mastektómia + LU z axily, ablácia




  • limitované výkony: prsník zachovávajúce: tumorektómia (úzky lem), tylektómia (široký lem zdravého), kvadrantektómia




  • paliatívne výkony: nádor sa nedá celý odstrániť




RAT: prsník zach. operácia + pooperačná RAT(lôžko), využitie techník brachyterapie / lúče Co, TD=45-55 Gy, megavoltová Th – 25% recidív/


CHT: adjuvantná po operácii


Hormonálna liečba: pri pozit. estrogénových al. progesterónových receptoroch


Tamoxifen: selekt. modulátor estrog. rec, Bifosfonázy – pri kostných mts


Inhibítory aromatáz: ovariálna ablácia (chirurgická/radiačná)


Prognóza: ak nie sú postihnuté LU 82 % 5 ročné prežitie, ka sú menej ako 5r.



20. Karcinom krcka a tela maternice, karcinom ovaria


Ca ovária


Etiológia: C 56, 2-8% žien, 5-10% heredit. formy, 65-79r.

estrogény, zvýšené gonádotrooíny u postmenopauz. žien, riziko znižuje HAK


Patológia:





  • nádory povrchového epitelu: serózne, mucinózne, svetlobunkové




  • nádory z gonadálnej strómy: zo Sertolliho, Leidigových bb, granulózobunkové




  • germinatívne nádory: dysgerminóm, nádor žĺtkového vaku, embryon ca, choriokarcinóm




Ca ovária sa šíri per continuitatem – odlupovaním a implntáciou na peritoneum, prerastaním do uteru, čreva, moč. mech.


Klinické príznaky: bolesti abdomenu, epigastria, obstipácia, uro-problémy, krvácanie z konečníka, ascites

Diagnostika: sono abdomenu a malej panvy / transabdominálny,transvaginálny prístup, CT abdomenu a malej panvy, CA-125, zisťovanie mutácií BRCA 1,2

Liečba:


Chirurgická – základná, radikálna: hysterektómia, adnexektómia, apendektómia, lymfdenektómia, omentektómia / aspoň podm. na CHT zmenšením nádorovej masy, u mladých nerodiacich žien, snaha zachovať fertilitu – jednostranná adnexektómia

RAT-nie!


CHT: adj, neoadj,aj liečba recidív, aj paliatívna


Paklitaxel – cisplatina


Prognóza: zlá-26-34% 5 rokov


Ca krčka maternice


Etiológia: C 53, infekcia HPV, promiskuita, fajčenie, chlamýdie, skorý zač. pohlav. života, 45-55r.

Patológia: spinocelul ca-90%, adenoca-10%,

Klinické príznaky: výtok a krvácanie po sexuálnom styku, krvácanie pri použití brušného lisu: po stolici, bolesti, v krížoch a podbrušku

Dg: kolonoskopia a cytológia, palpácia per rectum, per vaginam, biopsia: exkochleáciou, kónizáciou, excíziou

Liečba:


Chirurgická: len pre včasné štádiá(konzervatívna – zachováva fertilitu = kónizácia krčku al. trachelektómia s plastikou krčku / radikálna-hysterektómia)

RAT: samostatná, v komb. s chirurgickou (pred, po), v komb. s chemoterapiou. Ako brachyterapia (uterovaginálna aplikácia) s exter. ožiarením malej panvy.


CHT: nepatrí medzi zákl. postupy pre malú citlivosť


Prognóza: u preinvaz. 100% - skríning, dispenzarizácia


Ca tela maternice


Etiológia: C 54, horm. dep. nádory vznikajúce na atrof. endometriu, nulipara, včasné menarché, neskorá menopauza

Patológia:


epitelové-adenoca,


sarkómy-high grade(viac ako 10 mitóz), low grade (menej ako 10 mitóz), trofoblast-choriokarcinóm


Klin. príznaky: 15%krvácanie prudké, tlakové bolesti panvy

Dg: frakcionovaná kyretáž, aspirácia, ster, výplach

Liečba:


Chirurgická - radik. hysterektómia – bilat. salpingoooforektómia(maternica+adnexy) transabd/transvag/laparoskopicky, podľa štádia – lymfadenektómia, alternatíva – chir+adjuvantná RAT

RAT: adjuvantne po op., na LU v panve


CHT: u recidív, u 1/3 zlepšenie, ifosfamid, cisplatina, karboplatina(monoter.), cisplatina, doxorubicin(komb.=21-36% odpoveď)


Homonálna: pac s pozit. horm. receptorov – gestageny (pri mts ca)


Prognóza:


prognosticke faktory- uterinné(histol. typ, st. dif., hĺbka invázie do mymetria), extrauterinné (pozitivita periton. cytológie, šírenie na adnexy, postihnutie LU, periton. mts), prežitie- do 5 rokov podľa št.



21. Karcinom hrubeho creva, zaludka


Ca colonu


Etiológia:


výživa: mäso, vyprážanie, grilovanie, údenie, alkohol, fajčenie


genetická predispozícia: HNPCC, FAP. Postupnosť vývoja sporadických aj geneticky podm.: proliferácia buniek epitelu na polyp (adenóm)-dysplázia-karcinóm ,, K-ras-APC-DCC-p53


Patológia: CRC-adenoca, rektum 51%, sigma 20%, ascendens 15%, transversum 7%, descendens 7%.

Klin. príznaky:


-najmenej 5 rokov rastie asymptomaticky – dg na zákl. náhodného vyšetrenia. Prox časti čreva (ascendens) – mäkký obsah – malý ca sa neprejaví, hypochrómna sideropenická anémia – z krvácania do stolice, vyš. stolice na okultné krvácanie, porucha pasáže až pri veľkom objeme nád. Aborálne časti čreva (rektum) – poruchy pasáže už pri menšej veľkosti nádoru, lebo črevný obsah je tu hustejší, striedanie hnačky so zápchami. Zvyčajne trvalý odchodd so stolicou, tenezmy – bolestivé, nekompletné vyprázdnenie rekta.


Dg: digitálne vyš. per rectum do hĺbky 8cm – rektoskopia – proktosigmoidoskopia – kolonoskopia – odber vz. na histológiu, irigografia, endoskopické usg rekta, nádorové markery: CEA, CA 19-9

Liečba:


Kuratívna: radikálne chir. odstránenie postihnutej časti colonu – hemikolektómia ľavostr/pravostr., resekcia transverza, sigmoidea, kolektómia s ileorektoanastomózou.

cieľ: radik. odstránenie nád. a súč. zach análnej kontinencie a obnova kontinuity čreva. Ak nie je sfinkterzachovávajúca op. možná – kolostómia.


Paliatívna: ohraničená resekcia, paliatívna kolostómia / ileostómia


Neoadj.: redukcia nád. masy: predoperačná RAT/konkominantná CHRAT


Adj.: po operácii


RAT: vzhľadom na blízkosť TČ – použ. sa v blízkosti rekta a rektosigmy


Adj. CHT: 5-fuorouracil, leukovorín


Prognóza: I.št- 5r prežívanie 90%


Ca žalúdka


Etiológia: stravovanie (soľ, nitráty, škrob, údeniny), fajčenie, H. pylori, HNPCC,

Patológia:


adenoca – Bormannova klasifik: polypoidný, polypoidne ulceratívny, ulceratívne infiltratívny, infiltratívny


papilárny, tubulárny, mucinózny


Laurénova klasifikácia:


-intersticiálny typ – na podklade chron. gastritídy a intest. metaplázie


-difúzny typ – difúzna infiltrácia žalúdkovej steny


-zmiešaný typ – kombin. intestinálny + difúzny


Najčastejšie: antrum, pylorus.


Klin. príznaky: bolesti v epigastriu, pocit plnosti, anorexia, nauzea, meléna, hamateméza, obštrukcia žal. a perforácia steny

Dg: gastrofibroskopia, + biopsia, kontrast rtg s Ba, endoskopické usg, CT, nádorové markery: CEA, CA 19-9, CA 72

Liečba:


Chirurgická: op. zach. funkciu žalúdka: parc./totálna gastrektómia, pri inoperabilných s nemožnosťou príjmu potravy – gastrostómia

RAT: len paliatívna u inoperabilných


CHT: paliatívna, 5-FU, doxorubicin, konkominantná CHRAT, adjuv, neoadjuv,


Prognóza: nepriaznivá


22. Karcinom pankreasu, ezofagu, zlcnika, zlcovych ciest, hepatocelularny karcinom


Ca pankreasu


Etiológia: C25, strava, fajčenie, chron. pankreatitída, cystická fibróza,

Patológia: adenoca: z duktálnych buniek – duktálny ca: adenoskvamózny, papilárny, hlienotvorný. Najčastejšie v hlave, menej často v tele, najmenej v kaude. Ostat. nádory, vrátane nádorov endokrinnej časti sú vzácne.

Klinické prítnaky: dlho asympt., nebolestivý obštrukčný ikterus, Curvoisierovo znamenie, bolesť v epigastriu, anorexia, malabsorpcia


Dg.: usg, CT, ERCP s biopsiou na histológiu, nádorové markery: CA 19-9, CEA, CA 125

Liečba:


Chirurgická: radikálna resekcia nádoru je jediný liečebný prístup, kt. dáva pac šancu na vyliečenie. Väčšina nádorov sa dg v pokročilom št. – možný len paliatívny výkon, odstraňujúci biliárnu, duodenálnu obštrukciu.

RAT: paliatívna – analgetický efekt


CHT: chemorezistentné, regresia tumoru je min., môže zlepšiť kvalitu života, 5-FU, gemcitabin v monoterapii


Prognóza: veľmi zlá, 5r prežitie 1-2%


Ca ezofágu


Etiológia: C15, nikotinizmus(zvýšené riziko v komb. s alkoholom), v striktúrach pažeráku po poleptaní, infekcia HPV, tylóza, achalázia,GER

Patológia:


1.spimocelul. ca: v horných 2/3 ezofágu, malignizácia dlaždicovobunkového epitelu


2.adenoca ezofágu: v dolnej tretine ezo, slizničného epitelu (aj metaplastického)


3.zriedkavejšie: adenoskvamózny ca, karcinosakóm, malobunkový ca, GIST


Klin. príznaky: dyfágia, regurgitácia, odynofágia, stenóza až úplný uzáver ezofágu – malnutrícia až kachexia, retrosternálna bolesť, kašeľ, chrapot, bronchiálne fistuly

Dg.: anamnéza, klin. vyš.: hemat., biochem, ezofagoskopia (zistiť lok. , rozsah, odobrať biopsiu na histológiu), kontrast. rtg zobrazeie pasáže pažerákom, CT hrudníka – vzťah k susediacim org., LU, pľ. mts, endoskop. usg, nádorové markery: CEA, CA 19-9, SCCA, CYFRA 21-1

Liečba:

Chirurgická: liečba 1. voľby v dolnej a strednej tretine - transhiátová/transtorakálna resekcia ezofágu s transpozíciou žal., v hornej tretine ezofágu – resekcia pre tesný kontakt s tracheobronch stromom nemožná – indikovaná chir. liečba po neoadjuvantnej RAT, násl. resekcia, náhrada ezo črevom + lymfadenektómia

Paliatívna: obnovenie prehĺtania – stenóza


RAT: pre inoperabilné v hornej a strednej tretine


CHT: neoadj. konkomitantná CHRAT / def. CHRAT – 5-FU + cisplatina


Prog: zlá, 5r prežívanie, 5%


Ca žlčníka a žlčových ciest


Etio: C23, cholecystolitiáza, iné och. žlčníka, porcelánový žlčník s intramurálnymi kalcifikáciami je prekanceróza

Pat: adenoca (papilárny, mucinózny, adenoskvamózna, malobunkový), z Vaterovej papily-karcinoid, iné neuroendokrinné nád., sarkómy,, dlaždicovobunkové, zmiešané ca

Klinika: dg často pooperačne pre cholecystolitiázu, obštrukcia ž. ciest, akútna cholecystitída, empyém žlčníka, intermitentný ikterus – s opakovanými nekrózami nádoru s dočas. spriechodnením 6. ciest, bolesti v tejto obl., achólia v komb s melénou, úbytok hm. s násled. malnutríciou

Dg.: 1.usg, CT, cholangioMR, ERCP, PTC – odber biopsie na histológiu, zvýšená aktivita ALP , hypoalbuminémia, anémia

nídorové markery: CEA, CA 19-9, CA 50


Liečba:


Chirurgická: náhodná CHE, pri predoperačnom podozrení na nádor je laparoskopický prístup KI pre riziko implantačných mts,

Paliatívne – pri inop. nádoroch – stent


RAT: paliatívna – intraluminálna brachyterapia, spomalí prerastanie nádorom


CHT: paliatívna – 5-FU


Prog: včasné štádiá ca žlčníka – 80% 5r prežitie, prog ž. ciest – zlá (5-6 mes)


Hepatocelulárny ca


Etio: C22,cirhóza, hepat. B,C , alkohol, aflatoxín B (Aspergillus flavus), infekcia ž. ciest parazitom Schistosoma haematobium

Pat:


hapatocelul ca- z hepat. parenchýmu


cholangio ca – z intrahepatálnych žlčovodov


hepatocelul – expanzívny, infiltratívny, multifokálny typ


Može sp. útlak na v. portae – port. hypertenzia / žlčovody – ikterus


MTS do pľúc, nadobličiek, kostí


Klinika: bolesti brucha, iketrus, rezistencia v brušnej dutine, splenomegália, pavúčikové névy, úbytok svalovej hm.

Dg.: usg, CT s kontrastom, CT – hepatikografia, MR , nádorové markery: AFR, CEA, CA 19-9 , biopsia nie je potrebná !

Liečba:


-Kuratívna. radik. chir. resekcia – hemihepatektómia , transplantácia pečene, segmentektómia, atypická resekcia, etapové výkony – po embolizácii nádorom postihnutého laloka dôjde ku zväčšeniu druhého laloka a potom sa embolizovaný lalok odstráni


-Paliatívna liečba: je chemorezistentný , 5-FU, doxorubicin – i.a. do a. hepatica / transarteriálna chemoembolizácia: naviazanie cytostatika na koloidný nosič. kt. dočasne obturuje cievy – selektívne pôsobenie cytostatika na nádor v priebehu niekoľkých min.


-Rádiorezistentný, zatiaľ čo hepat. parench. je veľmi rádiosenzitívny.


Prog: zlá


23. Karcinom pluc – malobunkovy a nemalobunkove karcinomy, rozdiel


Ca pľúc


Etio: C34fajčenie, chron. pl. nenádorové ch., fibróza pl., chron. obštrukčná bronchopulmon. ch.,

Pat: 4 zákl. histolog typy


  • nemalobunkový (dlaždicovobunkový, adenoca, veľkobunkový ca)




  • malobunkový




obe sk. sa líšia svojimi biolog. vl. a rozdielne reagujú na liečbu


Klinika:


intratorakálne príznaky: kašeľ, suchý, dráždivý, hemoptýza, bolesť na hrudníku spôs. inváziou nádoru do pleury, stridor spôs. zúžením dých. ciest, dyspnoe – uzáverom bronchu, atelektázou laloku, sy hornej dutej žily, dysfágia – kompresia až prerastanie do ezofágu


Dg.: anamn, fyzik. vyš., predozadná, bočná rtg projekcia hrudníka, CT, Mr, PET (pri hodnotení postihnutia meidastin. LU), biopsia pri bronchoskopii / transtorakálnou biopsiou, videoasist. torakoskopia,

pri malobunkovom je súč. zákl. stagingu: usg, CT brucha, scintigrafia skeletu, CT mozgu,


pri nemalobunkovom len pac s podozrením na mts.


Liečba:

malobunkové: biolog. agresívnejšie, tendencia k mts


nemalobunkové: nižšia rastová aktivita, koloregionálne šírenie


Chirurgická liečba:

malobunkové- len v 1. št.


nemalobunkové – metódou voľby v 1. a 2. št.


pneumonektómia, lobektómia, segm. / klinová resekcia


RAT:


malobunkové – výrazne rádiosenzitívne, konkominantná CHemoRAT al. sekvenčne na záver CHT


nemalobunkové – RAT súč. komb. multimodálnej liečby


samostatná RAT – v paliatívnom


CHT:


malobunkové – zákl. modalita liečby, cisplatina a etopozidom, 6 cyklov komb. CHT, ďlšia liečba len v príp. relapsu


nemalobunkové – paliatívne


Prog.: nemalobunkový – lepšia prog !



24. Zhubny nador semennikov – seminomy a neseminomy a oblicky


Ca testis


Etiológia: C 62, 22-40r., AJCC-klasif., vysoký výskyt v mladom veku – faktory pôsobia už na plod (horm. poruchy gravidnej matky), postnatálne porucha zostupu semeníka, stavy po orchitíde/parotitída, úrazy genitálu

Pat: seminómy – radiosenzitívne

neseminomatózne – nižšia rádiosenzitivita


Klinika: zväčšujúci sa obj. skróta, hrboľatý povrch s uzlovitým zatvrdnutím v testis, pocit ťažkého testis, gynekomastia, strata libida, neplodnosť

Dg.: bimanuálna palpácia ležiaceho i stojaceho pac

usg, MR, CT, AFP, hCG


Liečba:


radikálna orchidektómia, liečba symptómov:


I.št: pooperačná zaisťovacia RAT, alt. miesto RAT môže byť tzv. prísny dohľad = pravidelné sledovanie pac po orchidektómii a až po zistení progresie sa zahajuje RAT. Ďalšou alt. ke použ. adj. CHT karboplatinou.


II.št: pooperačná RAT


Pokročilejšie št. : primárna CHT, reziduálna masa nad 3cm sa aplikuje zaisťovacia RAT


Liečba:


RPLA – retroperitoneálna lymfadenektómia – na odstr. mts v reg. LU, presnejší rozsah och.


I.št – modifikovaná RPLA, odstraňujú sa všetky LU na postiunutej str. – má zabrániť strate ejakulácie. Zavedením úč. CHT a dg metód sa spochybnila potreba RPLA u pac v 1.št, alternatíva RPLA – taktika prísneho dohľadu – pravidelné sledovanie pac a v prípade recidívy CHT cisplatinou, príp. následná liečba reziduálnych mts.


II. št: obojstranná RPLA, sledovanie, recidíva- CHT


Prim. CHT, operačná liečba na odstránenie rezidúálnej masy v retroperitoneu po ukončení CHT, pokročilé št. – 1. krok primárna CHT, odložená orchidektómia +/- RPLA


Prevencia: úprava retinovaného testis do konca 2r., samovyšetrenie semeníkov

Prog: 60-100% pac prežíva dlhodobo


Ca obličiek


Etio: C64, von Hippelova-Lindauova ch – TSG- VHL, hereditárny papilárny ca, získaná cystická ch. obličiek

Patológia: ca, sarkóm, nefroblastóm (Wilmsov tumor)

5 hl histologických typov ca: Grawitzov nádor, papilárny ca, chromofóbny ca, nádor zo zberných kanálikov, neklsifikovaný ca


mts do pľúc, pečene, kostí, kostí, CNS


Klinika: totálna bezbolestná makroskopická hematúria / mikroskopická hematúria, renálna kolika, obštrukcia močovodu koagulami, triáda príznakov: hematúria, hmatateľný nádor, bolesti, paraneoplastické sy: hypertenzia – renín – erytrocytóza – erytropoetín

Dg.: natív abdomenu, urografia, usg, CT, MR, dolná venokavografia

Liečba:


Chirurgická: jediná kuratívna metóda liečby, redikálna nefrektómia / parciálna NE


RAT: len paliatívna


CHT: chemoterapia


Imunoterapia: INFa, IL-2 , klasický režim: INFa, IL-2, 5-FU


Prognóza: 50-90%, 5rokov



25. M.Hodgkin a non-hodgkinovske lymfomy – etiologia, rizikove faktory, histologicke podtypy, klinicky obraz


Hemoblastómy – makroskop. ohran. nádory deštruujúce okolité tk. a tvariace uzlovité mts.

Morbus Hodgkin


Etio: 25, 50r, neznáma príčina, autoimúnne och, ioniz. žiarenie, onkoCHT, herbicídy, dioxín

Pat: prít. veľké viacjadrové Sternbergové bb/transformované bb B-ly radu, ďalej malé ly

Klinika: postihnutá jedna sk. LU na krku, šírenie lymf, hemato a per cont., zvýšený výskyt infekcií, kašeľ, dyspnoe, git ťažkosti, hepatosplenomegália, potenie + svrbenie kože

Dg: histolog vyš. biopt materiálu – LU exstirpácia, fyzik + lab, beta-2-mikroglob, LDH, rtg hrudníka, sono abdomenu, terpanobiopsia bedrovej kosti

Liečba:

RAT – včasné št., frakcionovaná v TD=35-45 Gy na obl LU


CHT – pokročilejšie št., komb. s RAT (staršie: MOPP, MVPP)


-novšie kombinácie: EBVP(epirubicín, bleom, vinblastín, prednizón), v súč. najčast: BEACOPP – 85% uspešnosť terapie – bleo, etoposid, doxorubicín, cyklofosfamid, vinkristín, prokarbazín, prednizón


Nehodgkinovské malígne lymfómy


Etio: muži, 60r medián, rôzne orgány – testikulárny lymfóm, primárne lymfómy gitu – žalúdok,, EBV-Burkittov lymfóm, imunodef. + autoimnúnne stavy, faktory vonk. prostredia, ioniz. žiarenie


Klinika: nebolestivá perif. lamfadenopatia/krk, axily, supraklavik LU, zväčšené LU retroperitonea, mezentéria, panvy, febrility/38 st, potenie, úbytok hm, agres. formy-infiltr. kože, testes, kompresia miechy


Dg: histológia lymf. tk, KO, FW, KD, markery(beta-2-mikrogl, tymidínkináza) rtg brucha, sono/CT abdomenu, ORL vyš.


Liečba:


-nízkomalígne- žiarenie/30-40 Gy, prim. CHT/CVPP, , autológna transplantácia KD, INFalfa, monoklon. ab


-vysokomalígne, agrsívne formy- polyCHT – CHOP(cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizon), postihnutie cns – komb RAT+intratekálna apl. mtx


Prog: generaliz. och sa úplne nedá vyliečiť, med prežívania=2-10r, bez liečby len niekoľko tyz, liečbou – 50% komplet remisia

1 komentár:

  1. Moznost stiahnut ako pdf, alebo odt(openoffice):
    http://www.ulozto.sk/5092369/onkola-otazky.zip

    OdpovedaťOdstrániť